חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מחקר JUPITER מוליד תהיות לגבי הערך המוסף של פעילות הסטאטינים: הפחתת רמת CRP.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


פברואר הוא באופן מסורתי החודש בו אנו אמורים לחשוב יותר על בריאות הלב מאשר בחודשי השנה האחרים.


מאז ומתמיד הוכרז פברואר כ”חודש הלב” בארה”ב, והסטטיסטיקות מאז שנים רבות מצביעות דווקא על חודש זה כתקופה בלוח השנה בה התמותה מהתקפי לב גבוהה במיוחד.


כבר ב-1976 פרסמו West ו-Lowe ב-International Journal of Epidemiology מעקב של שנים אחדות באנגליה ובווילס שהראה שבחודש פברואר התמותה מהתקפי-לב עלתה ב-50% (!!) על זו שנרשמה בחודש יולי.


נתון בהחלט דרמטי ואולי אף מפתיע, ובעלי המחקר לא ידעו אז האם לייחס זאת לטמפרטורות המאוד נמוכות, או שמא לתחושת הדכדוך, מנת חלקם של הבריטים בחודש קר, גשום וסחוף-רוחות זה, בו מצב הרוח מעט עגמומי. והנה חודש פברואר שוב מתקרב, ואלה מאיתנו הנמצאים בנקודת האמצע של חייהם, ומאזינים להלמוּת ליבם, מבקשים לעשות כל שניתן על מנת להיטיב עימו.


 


האדם המודרני, השקול והניזון ממידע רפואי עשיר כמעט מדי יום, כבר הפנים את רוב התוֹבנוֹת המקובלות כמסייעות לתפקוד הלב. אכילה בריאה של מזון דל בשומן רווי ועתיר פירות וירקות, פעילות גופנית סדירה, אי-עישון, הקפדה על לחץ הדם ועל רמת הסוכר, כל אלה זכו להסכמה גורפת בקרב החוקרים כצעדים חיוניים לשמירה על תקינות כלי הדם והלב.


 


בשנים האחרונות, התווסף שחקן בכיר לסגל של ה”צעדים הטובים ללב”, משפחת הסטאטינים. כבר 20 שנה מככבים חמישה נציגים של משפחת הסטאטינים על מדפי בתי המרקחת, ומכירותיהם מרקיעות אל מעבר 20 מיליארדי דולרים בשנה.


תמיד ידענו שהסטאטין מעכב את האנזים HMG-CoA reductase, שהוא שלב המפתח בביו-סינתזה של כולסטרול בכבד, ובתור שכזה הוא יעיל בהפחתה רמתו בדם של כולסטרול-LDL “הרע”.


ניסויים קליניים רבים הדגימו בעשור האחרון, שככל שרמת LDL בדמנו נמוכה יתר, כך מתמעטת התמותה ממחלות קרדו-וסקולאריות, חד וחלק. לכן, עד כה צרכני הסטאטינים למיניהם היו אלה עם רמת LDL  גבוהה יחסית בדמם, בעוד אלה עם רמת LDL תקינה לא התבקשו להיות מטופלים עם סטאטינים.


 


כל זאת היה נכון עד ל-18 בנובמבר 2008, התאריך בו התפרסמו ב-New England Journal of Medicine מסקנות מחקר JUPITER.


מחקר זה שמטרתו הייתה לבחון את ההצדקה לטיפול ב-rosuvastatin (שם מותג Crestor) במטרה של מניעה ראשונית של תחלואת לב, היה מחקר בינלאומי שנערך ב-26 מדינות וכלל 17,802 משתתפים בריאים לכאורה, מתוכם 60% היו גברים בני 50 שנה ומעלה, ו-40% נשים כולן בנות 60 שנה ומעלה. אלה הגילים המקובלים להופעתן של מחלות קרדיו-וסקולאריות, כאשר בדרך כלל תחלואת הלב בנשים באה לביטוי כעשור שנים מאוחר יותר בהשוואה לגברים.


כל משתתפי הניסוי נבחרו כאמור על סמך העובדה שהם לא סבלו בעברם מהתקפי לב, וכן על בסיס רמת כולסטרול LDL בדמם שנמדדה מתחת ל-130 מיליגרם לדציליטר, כאשר הממוצע של כולסטרול-LDL בכל המשתתפים היה 108 מיליגרם לדציליטר, רמה הנחשבת טובה מאוד לאנשים ללא גורמי סיכון קרדיו-וסקולאריים.


לעומת רמת ה-LDL התקינה, כל משתתפי הניסוי נבחרו על בסיס רמה מוגברת יחסית של החלבון CRP בדמם, רמה בתחום שבין 2 עד 7 מיליגרם לדציליטר, כאשר כל מה שמעל 1.5 מיליגרם לדציליטר נחשב לרמת CRP מוגברת, המעידה על תהליך דלקתי בגוף.


כזכור, CRP או C-reactive protein הוא חלבון acute phase, הנוצר בכבד בתגובה להידבקות בפתוגנים או כתגובה למצבי דלקת, ונחשב בשנים האחרונות לגורם סיכון כשלעצמו בכל הקשור למחלות קרדיו-וסקולאריות.  


 


ניסוי JUPITER תוכנן כך שמחצית המשתתפים בו ייטלו מדי יום טבלית של 20 מיליגרם Crestor, כשאר המחצית האחרת טופלו בפלצבו.


כל משתתפי הניסוי נמצאו תחת מעקב הדוק באשר למצב בריאותם, ולהתרחשות אפשרית של אירועים קרדיו-וסקולאריים כהתקפי-לב, אירועי שבץ מוחי, ניתוחי מעקפים או צינתורים ושתילת תומכן או טיפול בבלון, אשפוזים כתוצאה מתעוקת החזה (אנגינה פקטוריס), וכמובן התרחשות מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית.


ניסוי JUPITER תוכנן מראש להימשך 4 שנים, אך הוא הופסק למעשה אחרי כמעט שנתיים, כיוון שכבר אז התברר שנוטלי הסטאטין נהנו מתוצאות בריאותיות משופרות בהרבה בהשוואה לנוטלי פלצבו, באופן שלא הייתה כל הצדקה אתית להמשיך בניסוי באופן המקפח את נוטלי הפלצבו.


אכן, נוטלי Crestor היו בסיכון מופחת ב-54%  ללקות בשבץ, בסיכון מופחת ב-48% ללקות בהתקף-לב, ובסיכון המופחת ב-44% ללקות באיזשהו אירוע קרדיו-וסקולארי משמעותי, כולל כמובן מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית. בקרב נוטלי הסטאטין, רמת ה-LDL צנחה ב- 50%, ואילו רמתCRP  ירדה ב-37%.


תופעות לוואי כגון כאבי שרירים, או הפרעה בתפקודי הכבד או פגם בתפקודי הכליות היו זהים בין מטופלי שתי הקבוצות, אם כי ייתכן שהייתה עליה קלה בשיעור הופעת סוכרת דווקא בקרב מטופלי Crestor.  


 


כלומר, אם להתייחס למסקנות מחקר JUPITER כפשוטן, הרי שהסטאטין Crestor השיג הטבה משמעות במדדים קרדיו-וסקולאריים במטופלים שרמת כולסטרול-LDL  בדמם הייתה תקינה, ורמת CRP אצלם הייתה מוגברת.


לאור העובדה שמאז 1995 מתרבות הראיות לכך שתהליכי דלקת מתונה (low grade inflammation) מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולארי, ו-CRP הוא מדד נאמן  לתהליכי דלקת אלה, משתמע לכאורה שיתרונם המוכח של סטאטינים בהפחתת תחלואה ותמותה מאירועים קרדיו-וסקולאריים נובע לא פחות מיכולתם להפחית את תהליכי הדלקת ואת רמת CRP.


אמנם, מיד לאחר פרסום מחקר JUPITER החלו חלק מהרופאים להרהר שמא ימליצו למטופליהם עם רמה תמונה של LDL ליטול סטאטינים אם מתברר שרמת ה-hs-CRP (highly sensitive CRP) אצלם מוגברת.


רופאים אחרים לעומת זאת, הגיבו בביטול גמור, וממשיכים להחזיק בדעה שאנשים עם LDL מתון אינם צריכים לצרוך סטאטינים, ואף מטיחים ביקורת בתוצאות מחקר JUPITER, בטיעון שכיוון שהוא נמשך פחות שנתיים, פרק זמן יחסית קצר זה אינו מאפשר לבחון את ההשפעות ארוכות הטווח מבחינת בטיחות ויעילות של הטיפול ב-Crestor במשתתפי מחקר זה.


 


בהתבוננות מפוקחת מהצד, מתעוררות כמה תהיות ושאלות על “הקלות הבלתי נסבלת” בפרסום מסקנות כה מרחיקות לכת של מחקר רפואי “high profile” ביוקרתי שבין כתבי העת הרפואיים, New England Journal of Medicine .


ראשית יש לציין שמחקר JUPITER מוּמן על ידי חברת התרופות Astra Zeneca, יצרנית הסטאטין Crestor, והחוקר הראשי ששמו מעטר את המחקר הזה הוא לא אחר מאשר Paul Ridker, בעל הפטנט על בדיקת hsCRP, מי שהחל לפני כ-10 שנים בסדרת מאמרים ארוכה שהצביעו על CRP כעל גורם סיכון חדש וחשוב למחלות קרדיו-וסקולאטריות, ומי שהעלה על נס לראשונה את האפשרות שדלקת (inflammation) היא שלב מוקדם לתהליכי טרשת עורקים.


עם כל רצוננו להימנע כאן מהשמעת ביקורת צינית שיש בה אף שמץ של דיבור סרה, לא נוכל שלא להזכיר אינספור מחקרים רפואיים בעבר “שתוצאותיהם הושפעו מהעובדה שמימונם נעשה על ידי חברות תרופות שהיו מעוניינות לקדם מכירות של תרופה שהם מייצרים, ומהעובדה שהחוקרים הראשיים של מחקרים אלה היו בעלי פטנט בעל משמעות מסחרית רבה, ומעוניינים לקדם נושא רפואי שהיה בבסיס המחקר”. ולא נוסיף על כך.  


 


אך ה”פרופיל” הגבוה של מחקר יופיטר, מסקנותיו, וכתב העת היוקרתי שנתן להם בית, כבר הביאו למספר ניכר של תגובות ומאמרי מערכת במהלך השבועות הספורים מאז פרסומו בנובמבר 2008. הטיעונים המושמעים בתגובות אלה הם כדלקמן:


למרות שבניסוי זה, Crestor הפחית באופן משמעותי סטטיסטית את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים באלה עםLDL  תקין ו-CRP מוגבר, מדובר במספרים מוחלטים צנועים.


בקרב 17,802 משתתפי הניסוי, התרחשו רק 393 אירועים כאלה, מתוכם 142 בקרב נוטלי Crestor, המהווים 1.6% בקבוצה זו, ו-251 אירועים כאלה התרחשו בקרב נוטלי פלצבו, המהווים 2.8% בקבוצה זו. כלומר בערך 95 מטופלים ב-Crestor למשך שנתיים, היו מניבים מקרה אחד בו נמנע אירוע קרדיו-וסקולארי בגין הטיפול הזה. זהו מספר בהחלט צנוע, ולא עליו ניתן לבסס מסקנות כמו אלה שהסיקו בעלי המחקר, ופורסמו. נתון נוסף: הסטאטין Crestor, שעדיין אינו זמין לציבור בגרסא גנרית, הוא סטאטין יקר יחסית בהשוואה ל-lovastatin ול-pravastatin, ועלות שנתית של צריכתו היא כ-1,200 דולר. ועוד שאלה: המינון שלCrestor  במחקר JUPITER גבוה מהמינון ההתחלתי בו משתמשים צורכי סטאטין זה בדרך כלל.


 


 לא ברור כרגע האם העובדה שהסטאטין בניסוי האמור הפחית רמת ה-LDL לרמה נמוכה מאוד של 55 מיליגרם לדציליטר בממוצע, ראויה מבחינה בטיחותית-רפואית. שהרי זאת יש לזכור: גם אם LDL  זכה לכינוי “הכולסטרול הרע”, אין זאת אומרת שהוא “רע” גם בריכוזים נמוכים מדי! ובאותה מטבע עצמה: כיוון שתוצאות מחקר יופיטר הראו שהטיפול ב-Crestor הפחית את CRP המיוחס לדלקת, אך באותה מידה הפחית גם את LDL (אמנם בתוך תחום הנורמה), אין כל אפשרות לשפוט כרגע, למי משני האפקטים הללו של הסטאטין הייתה השפעה חשובה יותר על השיפור הקליני שנמדד.


 


לכן לסיכום, לא נותר אלא לצפות לניסויים קליניים דומים המתבצעים בעצם הימים הללו עם Crestor, והסוגיה עד כמה חיונית השפעת הסטאטין על רמת מדד הדלקת CRP, תצטרך להמתין עוד קצת. 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים