מחלת Wilson וילסון – מחלת עצבים עם רקע של שחמת הכבד, חלק ב`
פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
בחינה גנטית:
ישנן מוטציות רבות ובחינה גנטית מולקולרית עלולה להימשך זמן רב, באופן המונע מסוג
בדיקה זה לשמש כבדיקה אבחונית. עם זאת, אנליזה מולקולרית של הגן ATP7B מומלצת למקרים של בן
משפחה שאובחן עם מחלת וילסון להיות מבוצעת או אף בבני המשפחה האחרים.
עם ההתקדמות של אבחוני מחלות המבוססים על פגמים ב-DNA, צפוי שמבדקים גנטיים
יתפסו חלק בולט יותר בשגרה הרפואית. בבריטניה לדוגמה, הריצוף של האזור המקודד
בשלמותו של הגן, ואנליזה של המוטציות עדיין מוגבלת למעבדה אחת ב-Sheffield.
האבחון של מחלת וילסון מאתגר שכן ההתבטאות הקלינית, הביוכימית וההיסטולוגית מאוד
הטרוגנית. לכן נוצרה מערכת אבחונית הידועה
כ-Leipzig
Score, המעניקה ניקוד על בסיס 7 פרמטרים בטבלה שלמטה:
ממצא ניקוד
טבעות Kaiser-Fleischer
יש 2
אין 0
תסמינים נוירולוגיים ב-MRI מוחי
חמורים 2
מתונים 1
חסרים 0
צרולופלזמין בנסיוב
פחות מ-0.1 גרם/ליטר 2
0.1-0.2 גרם/ליטר 1
תקינה (מעל 0.2
גרם/ליטר) 0
אנמיה המוליטית Coombs שלילית
חיובית 1
שלילית 0
נחושת בכבד (ללא כולסטאזיס)
מעל 4 מיקרומול'
/גרם 2
0.8-4.0 מיקרומול/
גרם 1
נורמאלי (פחות מ-0.8
מירומול/גרם) 1-
גרנולות חיוביות ל-rhodamine 1
נחושת בשתן (בהיעדר הפטיטיס חריפה)
מעל 2 ULN. 2
ULN 1-2 2
רמה נורמאלית 0
אנליזה של מוטציות
מוטציות על 2
כרומוזומים 4
מוטציות על
כרומוזום אחד 1
אין מוטציות 0
סך ניקוד מעל 4 נק'-וילסון מוכח; סך ניקוד של 3 נק'- מחלה אפשרית; סך ניקוד של 2 נק' או פחות-מחלה נשללת . (לקוח
מ-Ferenci וחב' ב-Liver
International משנת 2003).
טיפול:
טיפול
תרופתי במחלת וילסון החל כבר בשנות ה-50 כאשר הרעיון היה להשתמש בחומרים
קושרי נחושת (chelators) כגון D-penicillamine או trientine כטיפול קו-ראשון. הבחירה בין ה-chelators השונים תלוי בשיקולים
קליניים ובהעדפת המטופל, וכן מושפע משיקולים כספיים.
מחיר הטיפול ב-trientine גבוה משמעותית מהטיפול ב-D-penicillamine. גם טיפול באבץ המפחית את ספיגת נחושת
מהמזון יכול להילקח בחשבון במטופלים הנמצאים בשלב התחזוק של המחלה.
D-penicillamine:
ההשפעה
העיקרית של תכשיר זה היא בהגברה של הפרשת נחושת בשתן, אך הוא מסוגל גם
להשפיע על ידי הפעלת metallothionein (שהוא חלבון קטן ועשיר בשיירי ציסטאין הקושר מתכות
דוגמת נחושת). כיוון ש- D-penicillamineפוגע בפעילות
פירידוקסין (ויטמין B6), רצוי לספק גם תוסף של ויטמין זה במקביל לטיפול ב-D-penicillamine.
היעילות של תכשיר אחרון זה במחלת וילסון תוארה בניסויים רבים (Weiss וחב' ב-Clinical Gastroenterology
& Hepatology משנת 2015). התאוששות של יכולת הסינתזה של חלבונים על ידי הכבד,
ושיפור קליני כללי יכולים להופיע במהלך 2-6 חודשים לאחר תחילת הטיפול ב- D-penicillamine עם המשך ההתאוששות שיכולה
להופיע עד שנה מתחילת הטיפול.
דווח שגם מפגעי כבד כגון פיברוזיס וצירוזיס הם בעלי דרגה מסוימת של התאוששות לאחר
טפול מתמשך של פניצילאמין. יש מספר פרסומים מוגבלים במספרם ובמספר המטופלים
הטוענים שטיפול זה עלול להיות כרוך בראשיתו בהחמרה של תסמינים נוירולוגיים, אך
הניסיון המצטבר עם טיפול זה אינו מאשש סברה זו.
הסבילות כלפי טיפול בפניצילאמין יכולה להסתייע על ידי התחלת טיפול
במינון נמוך והעלאת המינון עם הזמן: מומלץ להתחיל במינון של 125-250 מיליגרם/יום,
וניתן להגביר את המינון בפרוסות של 250 מיליגרם מדי 4-7 ימים עד למקסימום ל-2-4
נטילות פומיות של פניצילאמין. של 1,000-1,500 מיליגרם ליום מחולק בהמשך, ולתקופת האיפול המתחזק הממושך, ניתן
להפחית את המינון ל-15 מיליגרם/ק"ג משקל גוף מדי יום.
תופעות לוואי של פניצילאמין מופיעות ברבע מהמטופלים, כאשר המוקדמות בתופעות לוואי אלו כוללות רגישות יתר
עם חום ופריחה, דיכוי מח העצם, והחמרה בסטאטוס הנוירולוגי.
תופעות לא רצויות אחרות כוללות תסמונת דמוית- לופוס עם התפתחות של נפריטיס עם
איבוד ניכר של חלבונים, תסמונת דמוית-Wegener, מיאסתיניה גרביס, וכן שינויים דרמטולוגיים
כגון הופעת קמטי עור, ו- elastosis perforans serpiginosa בה יש אובדן של סיבים
אלסטיים בעור.
ההיענות (compliance) של המטופלים לסוג טיפול זה מהווה לעתים בעיה, וניתן לבחון אותה
על ידי מדידת רמת הנחושת באיסוף שתן של 24 שעות, כמות הנחושת המופרשת בשתן תעלה עם
כל העלאה של מינון של פניצילאמין. ניטור של השפעת הטיפול בפניצילאמין מתבצע על ידי
בדיקות של ספירת דם כללית, בדיקת שתן כללית, ורמת קראטינין בנסיוב לאחר שבוע
מתחילת הטיפול, ולאחר מכן אחת לחודש למשך 3 חודשים, ובהמשך אחת ל-6 חודשים.
טיפול ב-trientine dihydrochloride:
גם תכשיר זה הוא chelator עם יעילות דומה לזו של פניצילאמין , אם כי יש פחות נתונים על
הפרמאקו-קינטיקה שלו. הוא ניתן למטופלים עם סבילות נמוכה לפניצילאצין, וכן כטיפול
קו-ראשון באלה עם פגיעה כבדית משמעותית. ל-trientine יש פחות תופעות לוואי מאשר לפניצילין.
בילדים ובמבוגרים המינון ההתחלתי שלו הוא 20 מיליגרם/ק"ג ליום, שניתן ב-2-3
טיפולים יומיים.
ההחמרה הנוירולוגית מופיעה בתחילת הטיפול ב-trientine, אך היא פחות שכיחה מאשר
בטיפול בפניצילאמין. Trientine עלול לגרום לדימום בקיבה, לאיבוד חוש טעם, ולפריחה. היו גם
דיווחים על קוליטיס ועל דלקת התוספתן, שהתפוגגו עם הפסקת הטיפול. תוארו גם מקרים
של תופעת לוואי כגון אנמיה סידרובלסטית כנראה בגלל השפעת התכשיר על המטבוליזם של
ברזל במיטוכונדריה. הניטור הקליני והמעבדתי על השפעת הטיפול ב-trientine דומים לאלה
שתוארו לגבי פניצילאמין.
מלחי אבץ:
אבץ מפריע לספיגת נחושת ממערכת העיכול על ידי שהוא משרה באנתרוציטים סינתזה של metallothionein, שהוא קושר אנדוגני של
מתכות.
הניסיון עם אבץ כטיפול במחלת וילסון היה בדרך כלל כטיפול קו-שני לאחר טיפולים
בקושרי המתכות האקסוגנים, אך הוא שימש גם כטיפול ראשוני באלה בהם הופיעה החמרה
נוירולוגית בתגובה לפניצילאמין, בעיקר נשים הרות או ילדים בגל הרך (Brewer וחב' ב-Annals of
Internal Medicine משנת 1983). המינון של אבץ נקבע על פי האחוז של מתכת זו בתרכובות
המלח שלה, אבץ סופאט, אבץ אצטאט או אבץ גלוקונאט.
המינון המומלץ הוא 150 מיליגרם אבץ ליום, מחולק ל-3 מנות. לאבץ יש מעט מאוד תופעות
לוואי כאשר גירוי קיבתי הוא הנפוץ ביותר. יעילות הטיפול באבץ מנוטרת על ידי שיפור
קליני ומדדים ביוכימיים כגון הפחתה ברמת קראטינין בדם, וקביעת הפרשת נחושת באיסוף
24 שעות של שתן, שאמורה להיות נמוכה מ-1.6 מיקרומול' ל-24 שעות.
התפתחויות עתידיות:
תכשיר הנבחן כעת עם יתרונות מובהקים של הרחקת נחושת בשתן, הוא tetrathiomolybdate. הניסיון הקליני עם תכשיר
זה עדיין מוגבל. תופעות לוואי פוטנציאליות של תכשיר זה, כוללות דיכוי של מח העצם,
טוקסיות לכבד ופגיעה קלה בתפקוד הנוירולוגי הנובעת מהרקה אגרסיבית מדי של נחושת על
התכשיר האמור.
השתלת כבד:
הפתרון של השתלת כבד עשוי להיות החלופה היחידה בחולי וילסון עם אי-ספיקת כבד חמורה
שבאה לביטוי בערךב-5% מהחולים במחלה זו, אשר רובם כבר אינם מגיבים לטיפול התרופתי
(Shilsky וחב' ב-Hepatology משנת 1994). יש לציין
שהחולים המועמדים להשתלת כבד ברובם המכריע סובלים משחמת קשה. קריטריונים לגבי
השתלת כבד הנהוגים בבריטניה נקבעו לגבי אלה עם מחלת כבד כרונית וצפי תמותה של 9% ממחלת
כבד תוך 1 שנה אם השתלה לא מתבצעת, וזאת
על פי ניבוי של הופעת מחלת כבד סופנית בהתבסס על "מדרג "UKELD או UK End Stage Liver Disease. מדרג זה מחושב מתוצאות IRR ורמת קראטינין, בילירובין
ונתרן בנסיוב, על פי הנוסחה: 
תוצאת UKELD של 49 מצביעה על סיכון
תמותה של 9% תוך שנה, וזו התוצאה המינימאלית הנדרשת להיות מצורף לרשימת הממתינים
להשתלת כבד. תוצאת UKELD של 60 מצביעה על 50% סיכון של תמותה תוך שנה ממחלת הכבד. במרוצת
הזמן שופר מדרג UKELD על הרחבת מספר המדדים על פיהם נקבע המדרג. וכך, נוספו למדרג
תוצאות של ספירת תאים לבנים ורמת האנזים AST. המדרג המורחב והמשופר נמצא בעל רגישות של 93%, ספציפיות של 98% וערך
ניבוי חיובי (ppv) של 88% (Dhawan וחב' ב-Liver
Transplantaion משנת 2005).
לאחר השתלת הכבד המושתלים אינם נדרשיםלטיפול הספציפי למחלת וילסון, ותוצאות
ההשתלות טובות מאוד בניסיון המצטבר (Bellary וחב' ב-Journal of
Hepatology משנת 1995, Yoshitoshi וחב' ב-Transplantation משנת 2009 ו-Eghtesad וחב' ב-Liver
Transplantation & Surgery משנת 1999).
הריון:
הסטאטוס של נחושת אמור לעבור אופטימיזציה לפני ההיריון. למרות שיש חשש מסוים לגבי
טרטוגניות אפשרית של פניצילאמין.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
