מחלת Crohn`s: אבחון וטיפולים עדכניים במחלת מעיים מאוד מורכבת, חלק ב`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
מהן האופציות הטיפוליות במחלת קרוהן?
נכון להיום אין תרופה של ממש למחלה, וכל שניתן להשיג היא הארכת תקופת הרגיעה (רמיסיה) ודחיית ההתקף (relapse) הבא.
הטיפול השמרני בקרוהן, מורכב מטיפול תרופתי וייעוץ תזונתי. במצבים חריפים כגון אלח-דם או ספסיס, הטיפול יכלול תרופות נוגדות הדבקה כגון אנטיביוטיקה רחבת-טווח כגון פלג'יל (מטרונידאזול), אם כי שימוש ממושך בפלג'יל עלול להסב נזק עצבי, ולתחושת נימול בגפיים. תרופות למניעת תהליכי דלקת כמו קורטיקו-סטרואידים, אמנם עשויים להביא לרגיעה בתסמינים להפחית את החום והשלשולים, להקל בכאבים ולשפר את התיאבון. אך אינן מונעות את ההתקף (relapse) הבא.
כמו כן שימוש ממושך בקורטיקו-סטרואידים כמו פרדניזון אינו מומלץ, שכן הם עלולים לגרום לתופעות לוואי מרובות. יש הממליצים על קורטיקו-סטרואיד בעל זמינות סיסטמית נמוכה יותר כגון budesonide, במקרים של מחלה מתונה בתסמיניה. תרופה אחרונה זו הוא גלוקוקורטיקו-סטרואיד שנמצא בשימוש בחולי אסתמה, ניתן בחוקן ככמוסה בשם המותג Entocort, ובהשוואה לפרדניזון יש לו פחות השפעת לוואי בהפחתת צפיפות עצם, בהשפעה פחותה על הציר היפותאלאמוס-היפופיזה-יותרת הכליה (אדרנל), ולכן גם פחות חיוני להפחית באופן הדרגתי וזהיר את השימוש בו לפני שמפסיקים אותו כלילי, כמו שנהוג עם פרדניזון.
טיפול אחר המקובל במחלת קרוהן להפחתת התהליך הדלקתי, הוא במתן תרופות נוגדות-דלקת כגון aminosalicylates, והחל משנת 2006 עלתה קרנו של mesalazine, לטיפול בחולי קרוהן מתון. לטיפול תומך נראה ש-mesalazine מקטין את הסיכון להתקף חוזר לאחר ניתוח להרחקת קטעי מעי נגוע, אך אין בו להשפיע על הופעת relapse לאחר תקופת רמיסיה המושגת על ידי טיפול תרופתי. תרופה זו ידועה גם בשמות המותג Mesalamine או –ASA5, עוברת מטבוליזם במעי ופועלת בעיקר במעי ולכן יש לה פחות תופעות לוואי סיסטמיות. כיוון שתרופה זו היא נגזרת של חומצה סליצילית, יש לה גם תכונות נוגדות חמצון, בהיותה "לוכדת" רדיקלים חופשיים מזיקים במעי. תרופה זו נחשבת לשייר הפעיל של sulfasalazine, הידועה אף היא כתרופה המדכאת דלקת קלה.
Mesalazine ניתן כטבליות פומיות או ככמוסות רקטאליות או כחוקן, והוא נמכר כיום תחת שמות מותג אחדים כגון Asacol, Pentasa, Canasa והאחרון שבהם שאושר בינואר 2007 על ידי ה-FDA והידוע כ-Lialda המשמש גם להשגת רמיסיה בדלקת מעי מכייבת- ulcerative colitis. יתרונה העיקרי של Lialda בכך שצריך ליטול אותה רק פעם אחת ביום, והיא מכיל
טיפול תרופתי ביולוגי ותרופות המשפיעות על מערכת החיסון: תרפיה ביולוגית עושה שימוש בחלבונים שנוצרו בשיטות של הנדסה גנטית, כמו נוגדנים חד-שבטיים (monoclonal), המכוונים כנגד מולקולות מתווכות כמו ציטוקינים המעורבות באופן פעיל בתהליכים ביולוגיים.
במחלת קרוהן, חשוב הציטוקין מחולל הדלקת TNFα, ולכן שני הנוגדנים החד-שבטיים infliximab ו-adalimumab אושרו לשימוש בטיפול במחלת קרוהן, והם חוסמים את פעילות TNFα.
כמו כן נמצאות בשימוש במחלת קרוהן תרופות המשנות את תגובת מערכת החיסון (immunmodulators) באופן פחות ספציפי, אך הן משיגות מטרתן על ידי שהן מחלישות את התגובה החיסונית העצמית שכנראה פוגעת במרכיבי המעי, והן במיוחד יעילות במקרים של מחלה פעילה ונמרצת שאינה מגיבה לתרופות אחרות, ויעילותן בשמירה על ההפוגות (רמיסיות) למשכי זמן ארוכים יותר, בכך שאין מקטינות את הצריכה בקורטיקוסטרואידים, ואף יעילות לעתים במקרים בהם נוצרות פיסטולות.
בין התרופות האחרונות ניתן להזכיר את azathiopurine, מרקפטופורין וכן methotrexate, אם כי יש להדגיש ששימוש באלה מניב לעתים תוצאות רצויות רק לאחר 3 עד 6 חודשי טיפול, כאשר צריכה ממושכת שלהן עלולה להביא לתופעות לוואי פחות רצויות כגון הופעת הדבקות בפתוגנים בלתי ספציפיים המנצלים את החלשתה של מערכת החיסון, ולעתים תופעות אלרגיות, דלקת הלבלב (פנקראטיטיס), ואף לויקוציטופניה (או ספירה נמוכה של תאי דם לבנים).
מחקר מטה-אנליזה שהתפרסם בשנת 2008 ב-Ailment Pharmacology & Therapy מעריך שטיפול ב-azathioprine יעיל פי-2.16 מאשר פלצבו בשמירה על ההפוגה במחלת קרוהן, כאשר מינון יומי של 2.5 מיליגרם לק"ג משקל-גוף הוא היעיל ביותר. כאשר מטופלי קרוהן בהפוגה נגמלו מהטיפול ב- azathioprine, שיעור החזרה של התקפי המחלה (relapse) נקבע כ-21% לאחר 18 חודשים, בעוד שאלה שהתמידו בנטילת התרופה שיעור חזרת ההתקפים היה רק 8% לאחר 18 חודש, אך 53% לאחר 3 שנים.
מה יתרונן של התרופות ה"ביולוגיות" בטיפול במחלת קרוהן? בסוף שנות ה-90 כשיצאה לעולם התרופה infliximab, שהיא כאמור נוגדן המנטרל את TNFα, החלו מטפלים בה בחולי קרוהן במינון של 5 מיליגרם לק"ג משקל גוף אחת ל-8 שמונה שבועות והתקבל שיעור תגובה של עד 80%, אם כי אחוז המקרים בהם הושגה הפוגה אם הטיפול לא כלל במקביל גם טיפול בקורטיקו-סטרואידים היה רק 24% לעומת 9% מטופלי פלצבו במקום infliximab.
נתונים דומים נמצאו בטיפול בתרופה adalimumab (שם מותג Humira), גם היא נוגדן המנטרל את TNFα, ואלה הופקו ממחקר CHARM שהתפרסם ב-2007 ב-Gastroenterology. מסתבר שחולי קרוהן בהם התפתחו פיסטולות, במיוחד הפיקו תועלת מטיפול בשתי התרופות האחרות הנוגדות TNFα. טיפול ב-infliximab בחולי קרוהן במחקר CHARM הביא להפחתת מספר האשפוזים במעקב של 12 חודשים מ-25% ל-10% מהמטופלים.
לאחרונה יצא למדפים נוגדן שלישי certolizumab pegol, עם תכונות של anti-TNFα, שנבחן אף הוא בימים אלה בחולי קרוהן.
התקווה שטיפול מוקדם עם תרופות המדכאות את התגובה החיסונית, או עם תרופות "ביולוגיות" הפוגעות בציטוקין מחולל דלקת כ-TNFα, עשוי לשפר את מדדי הטיפול בחולי קרוהן מבחינת הצורך באשפוז, הצורך להתנתח והמצוקה הקשורה לניתוח והשיקום ממנו. בשנת 2000 התפרסם ב-Gastroenterology מחקר אירופי רב מוסדי שנערך בנערים בהם אובחנה לראשונה מחלת קרוהן ממש לאחרונה, והושרתה בהם הפוגה על ידי טיפול בקורטיקו-סטרואידים. מחקר זה הראה שלאחר 18 חודש נרשם התקף של מחלה פעילה (relapse) רק ב-9% מאותם צעירים שטופלו גם ב-mercaptopurine לעומת 47% מהצעירים שטופלו בפלצבו.
במבוגרים עם אבחנה "טרייה" של קרוהן, נוסו שתי שיטות טיפול שונות: חלק קבלו כטיפול ראשוני infliximab ו-azathioprine, וחלק אחר טופלו בקורטיקו-סטרואידים ואח"כ ב-azathioprine, לפני שטופלו גם ב-infliximab. התברר שדווקא במטופלים ללא קורטיקוסטרואידים שיעור אלה עם הפוגה לאחר 6 חודשים היה 36% לעומת שיעור של 60% הפוגה במטופלים ללא קורטיקו-סטרואידים.
בערך 60% מהמאובחנים עם קרוהן במערב אירופה מטופלים בתרופות המשפיעות על מערכת החיסון azathioprine או מרקפטופורין, ואילו 30% מהם מטופלים בתרופות הביולוגיות המנטרלות את TNFα. האיזון בין התועלת והסיכון בכל אחד מהטיפולים, צריך להיעשות תוך בחינת ההשפעה לאורך זמן על המטופל.
תופעות לוואי עיקריות של azathioprine כוללות דיכוי של שורת תאי הדם המייאלואידיים, הפאטיטיס, ופנקראטיטיס, וכן תסמינים פחות חמורים כבחילה, הקאות, ותופעות חום דמויות שפעת. אך למרות תופעות אלה, azathioprin נסבל על ידי 75% מהמטופלים בו. יש לציין שטיפול ב-infliximab מגביר את הסיכון בהידבקויות (infections) דלקות מזדמנות שונות במטופלי קרוהן ב-77% בממוצע, אך גם טיפול בקורטיקוסטרואיד כפרדניזולון הכפיל כמעט את הסכנה של הידבקויות כאלה. גישות טיפוליות עתידיות בקרוהן הנמצאות כעת בשלבי בחינה והערכה כוללות חסימה האיתות הנחוץ לשיפעולם של לימפוציטי T כחלק מהתגובה החיסונית המוגזמת שמנסים למנוע בקרוהן.
התרופהabatacept שכבר אושרה לשימוש בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid arthritis), החוסמת את שפעול תאי T, נמצאת כעת בהערכה בטיפול בחולי קרוהן.
תרפיות נוספות הנבחנות כעת בקרוהן כוללות מעכבים של שני הציטוקינים IL12 ו-IL23. גישה חדשה אחרת מתייחסת לגן האנושי CCR9 המקודד לחלבון השייך למשפחת קולטני β chemokine. כימוקינים אלה וקולטניהם הם מתווכים חשובים בנדידה של תאי T במעי, וחשיבותם במצבי דלקת במערכת העיכול.
טיפול ניתוחי: עד 80% מחולי קרוהן מנותחים בשלב זה או אחר של מחלתם. הרחקה לאפארוסקופית של חלקי המעי הנגועים, תופסת הולך וגדל בשגרת הניתוחים, אם כי ניתוח אינו מרפא את המחלה כאשר הדלקת עלולה לחזור בנקודת החיבור של המעיים המנותחים, ואמנם במחצית מהמקרים מתבקש בהמשך ניתוח שני, תוך 5 שנים מהניתוח הראשון. ניתוח בדרך כלל נלקח בחשבון בהסתבכויות כגון חסימת מעי, פיסטולה או abcess, או כאשר החולה אינו מגיב טוב לתרופות תוך פרק זמן סביר.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע