חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מחלת קרוהן Crohn: האם הולכים ומתבהרים סימני השאלה בדבר חיידקי בטן כבעלי תפקיד מרכזי במחלה?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


מחלת קרוהן שייכת לקבוצת המפגעים הידועים כ-IBDs, או bowel diseases inflammatory  (מחלות מעי דלקתיות) שתוארו לראשונה כבר ב-1913. אם כי המחלה קרויה על שם גסטרואנטרולוג אמריקני שתיאר בשנת 1932 סדרת מקרים של מטופלים עם מה שהוא הגדיר כ-Terminal ileitis, הקרדיט צריך היה להינתן במלוא ההגינות למנתח הפולני אנתוני לשנובסקי שתיאר בפירוט כבר בשנת 1904 מה שהוא הגדיר כ-Ileitis terminalis, אותו שם בדיוק בהיפוך מלים, שמצביע על דלקת של קצה ה-ileum או החלק התחתון של המעי הדק המשיק לתחילת המעי הגס. ה


אפידמיולוגיה של קרוהן החלה בהערכה של 7 מקרים לכל 100 אלף באוכלוסיה, אך לאחרונה מציבים האיגודים הרפואיים העוסקים במחלות מעי, את רף המחלה על 28 עד 199 מקרים לכל 100 אלף, בתלות במוצא האתני והמיקום הגיאוגרפי. המחלה שכיחה יותר במדינות צפוניות, ובעיקרון היא שכיחה יותר באירופה מאשר באסיה ובאפריקה.


 


למחלת קרוהן יש פיזור דו-מודאלי מבחינת שכיחותה בגילים השונים: יש לה שיא הופעה ראשון באנשים צעירים בשנות העשרה וה-20 לחיים, כאשר השיא שני מופיע בין השנים 50 ו-70 לחיים, ובנשים המחלה מופיעה מעט יותר מאשר בגברים.


האופי התורשתי שלה בא לביטוי בעובדה שבני משפחה בקרבה ראשונה הם בסיכון הגדול פי-3 עד פי-20 להיות מאובחנים עם קרוהן, אם אחד מבני המשפחה לוקה במחלה. בין תאומים הרקע התורשתי בולט אף הוא, שכן יש סיכון של 55% לכל אחד מהתאומים להיות מאובחן עם קרוהן, כאשר האח/אחות לוקים בה.


 


יש כיום קונצנזוס הולך וגדל ששתי מחלות המעי הדלקתיות העיקריות, קרוהן ודלקת כיבית של המעי הגס (ulcerative colitis), נובעות מתגובה חיסונית פגומה לאחד או יותר מרכיבים של  חיידקים הנמצאים בעושר רב בפלורה של המעי, בעיקר במעי הגס ובאזורים מרוחקים של המעי הדק.


באופן תיאורטי, תגובה חיסונית פגומה זו יכולה להיות משתי סיבות: תגובה קדם-חיסונית מוגברת של ציטוקינים בתגובה למרכיב של חיידק מסוים, או חולשה של המערכת המווסתת תגובות של מערכת החיסון, המביאה לתגובה מופרזת של אלמנטים חיסוניים. 


 


מחקרים של Casper וחבריו שהתפרסמו בשנת 2008 ב-Nature, זיהו חיידק מעי, Bacteroides fragilis,המבטא בקפסולה שלו פוליסכריד המכונה polysaccharide A או PSA, שמעורר תגובה אימונולו-רגולטורית מוגברת במעי הגס של עכברים בריאים, ובכך יכול ה-PSA להחליש דלקת המעי הגס.


ממצא זה בעכברים עורר את האפשרות שניתן להשתמש בחיידק זה, או בתוצר הפוליסכרידי שלו, להחלשת תגובות חיסוניות מוגזמות במחלות דלקתיות של המעי באדם. 


עלייתו של החיידק  B.fragilis בהקשר של פעילות מערכת החיסון בדלקות מעי ממש מטאורית, ואולי מאפיין אותה ביותר מחקרו של Round שפורסם ב-2010 בביטאון היוקרתי של האקדמיה האמריקנית למדעים (PNAS): החוקרים השתמשו בעכברים שגודלו בתנאים סטריליים באופן שאינם מכילים חיידקים במעיהם (germ-free mice), והדביקו את המעיים בחיידק המדובר- B. fragilis. פעולה זו גרמה להצטברות בשכבת ה-lamina propria שהיא שכבת הרירית המיוחדת הנמצאת מתחת לשכבת האפיתל במעי, של תאי Foxp3 שהם תאי T מווסתים (regulatory T cells) דהינו תאים המייצרים כמויות גדולות של ציטוקינים נוגדי-דלקת דוגמת IL-10 ו-TGF-β2.  ממצא זה היה תלוי באופן מוחלט בהתבטאות של PSA, שכן זני חיידק B. fragilis החסרים את הפוליסכריד PSA, לא השרו יצירת תאי Foxp3, ולעומת זאת כאשר הזינו דרך הפה עכברים ב-PSA טהור, היה אצלם שגשוג ניכר של אותם תאי T מווסתים מונעי-דלקת.


 


 Round וקבוצתו ניסו לבדוק האם ניתן בעזרת PSA למנוע או “לרפא” מצבי קוליטיס שניתן להשרות בעכברים בריאים מזן Balb/C על ידי TNBS או trinitrobenzenesulfonic acid, עוד לפני הופעת תסמיני הקוליטיס או לאחר הופעתם.


החוקרים מצאו שניתן היה להחליש את התסמינים הדלקתיים, אם כי לא לבטלם באופן מוחלט, וזאת כנראה על ידי מספר תאי T המווסתים (regulatory T cells), המפרישים את הציטוקינים נוגדי הדלקת IL-10 ו-TGF-β2.  


 


אך כצפוי המחקרים אינם מתבססים רק על חיידק מעי אחד, ואמנם בשנת 2008 התפרסם ב-Gastroenterology מחקר שגילה שלחיידק המעי בעל השם המרשים Faecalibacterium prausnitzii יש תכונות מגינות מפני מחלת קרוהן, והדבר התברר מהעובדה שבכל המקרים בהם מופיעה מחלה זו, מספר החיידקים מזן זה נמוך במיוחד. זאת ועוד, החדרת חיידק זה, או תמצית המופקת ממנו, הפחיתה את חומרת הקוליטיס שהשרו בעכברים עם TNBS, ונראה שגם חיידק בדומה ל-B. fragilis מדכא דלקת בבטן אם כי במנגנון בלתי ברור עדיין.


 


כאשר אנו באים לבחון את המאמץ המחקרי של חברות פרמצבטיות לסנתז תכשירים חדשים לטיפול במחלת קרוהן, בולטות חברות כמו PDL Biopharma ו-Centocor, המייצרות את הנוגדן החד-שבטי ממקור אנושי fontoluzimab המגיב כנגד אינטרפרון-גאמא, ואת הנוגדן החד-שבטי האנושי ustekinumab המגיב נגד הציטוקין IL-12 ו-IL-23, ושתי חברות אלה תולות תקוות גדולות בסיכוי של 2 נוגדנים אלה בטיפול במחלת קרוהן.


התובנה הקיימת שנים אחדות, היא שמחלה זו נגרמת כתוצאה מפעילות חיסונית נמרצת של תאי T במעי כנגד אנטיגנים של הפלורה החיידקית. תגובה זו של תאי T, מוכתבת על ידי תאי TH1 או T helper type הנעזרים בציטוקין IL-12 , ויצירה מרובה של אינטרפרון-גאמא. היה אם כן רציונאל אמיתי לנסות שני נוגדנים חד-שבטיים אלה, הפועלים כנגד מרכיבים חשובים בתגובת תאי T במעי.


 


בשנת 2006 הופיע ב-Gut מחקרו של Hommes שהראה שעירוי של fontolizumab במינון של 4 מיליגרם לק”ג משקל גוף, או אפילו 10 מיליגרם לק”ג משקל גוף, לא נתן תוצאות עדיפות על אלה של פלצבו, בהשגת תגובה קלינית לאחר 28 ימי טיפול באנשים עם מחלת קרוהן מתונה עד חמורה.


גם הנוגדן האחר-ustekinumab, לא הביא לתוצאות מרשימות: המטופלים קיבלו במשך 4 שבועות אחת לשבוע הזרקה תת-עורית של 90 מיליגרם של הנוגדן הזה, או של פלצבו. גם כאן התוצאות לא הראו כל יתרון לנוגדן על פלצבו.     


כדאי להזכיר, שחולי קרוהן  שטופלו עם נוגדנים כנגד TNF-α או α-tumor necrosis factor, דוגמת infliximab (שם מותגRemicade ) או adalimumab (שם מותג  Humira), שהוא הטיפול המקובל במחלת קרוהן מסתבכת, היו בסיכון של כ-50% להגיע לרגיעה (רמיסיה) במהלך המחלה כ-28 עד 42 יום מתחילת הטיפול, זאת למרות שאותם מטופלים לא הגיבו לטיפול בסטרואידים או לתרופה מדכאת מערכת החיסון- azathioprine.


 


בשנת 2010 התפרסמו ב-New-England Journal of Medicine  תוצאות ניסוי SONIC, שהראו ש-50% מאלה עם קרוהן שטופלו באופן משולב עם azathioprine ועם הנוגדן החד-שבטי כנגד TNF-α, הגיעו בשבוע ה-26 לטיפול למצב של רמיסיה. למה אם כן היו תוצאות הניסויים עם fontoluzimab ו-ustekinumab כה מאכזבות?


לגבי fontoluzimab נראה שהנוגדן מגיב עם המטרה הלא-נכונה!


אנו יודעים כיום שבמחלת קרוהן, יש ייצור רב של ציטוקין אחר, IL-17A, המעודד הסננה של תאים נויטרופילים אל תוך רקמת המעי. יחד עם זאת, תאי TH17 באדם המייצרים את IL-17A, תלויים מאוד לפעילותם בציטוקין IL-23, המיוצר ביתר במחלת Crohn. אם לוקחים בחשבון ש-IL-23 הוא בעל תת-יחידה משותפת עם IL-12, הרי שהנוגדן ustekinumab, היה צריך להפחית את יצירת IL-17A. 


 


האם המסקנה של התוצאות המאכזבות של הניסויים הקליניים עם שני הנוגדנים החד-שבטיים האמורים, מרמזת לכך שאולי היה צורך לטפל בשניהם במשולב?


האם יתכן שהמחשבה לחסום את אינטרפרון גאמא ואתIL-12  במטופלים עם קרוהן, הייתה לא בשלה ואופטימית מדי? לא בהכרח! הניסיון שהצטבר בניסויים קדם-קליניים בדגם של עכברים עם מחלת דלקת מעי, היה חזק יחסית בכל הקשור ל-IL-12 אם כי פשוט משכנע ביחס לאינטרפרון גאמא. נראה שהכישלון של fontoluzimab ו-ustekinumab בבני אדם, מעלה את האפשרות שהגישה לחסום ציטוקינים מסיסים אינה בהכרח נכונה.   


 


יחד עם זאת כישלונם של שני התכשירים האחרונים, העלו כנראה חיוך סמוי אצל יצרניות Humira ו-Remicade, הנוגדנים ל-TNF-α, שכן שני נוגדנים אלה הם בעלי היתרון המוסף בכך שהם גם הורגים תאי T ומקרופאגים המבטאיםTNF-α  על פני הממברנות שלהם, ובכך הם למעשה משמידים את תאי הדלקת. בנוסף, שני הנוגדנים האחרונים לאחר שהם נקשרים לTNF-α- על הממברנה, גם חוסמים יצירת ציטוקינים מעוררי דלקת אחרים כמו IL-1β ו-IL-6.  


 


נראה אם כן שעוד רבה הדרך בפני החוקרים להגיע לתרופה אולטימטיבית לטיפול במחלת Crohn. נותרה בעינה התובנה שיש לנטרל תאי T ומקרופאגים פעילים-ביתר, כדי לדכא את פעילותם כנגד תאי מעי הגורמת למחלה.


העובדה שנוגדנים כ-Humira ו-Remicade, משיגים תוצאות טובות ב-50% מהמטופלים, מצביעה על כך שיש עדיין מקום להשקיע משאבים במציאת תכשירים שישיגו פעילות טובה ב-50% הנותרים. נותרה גם בעינה התובנה שלא תמיד ניסויים קליניים המשיגים תוצאות “מאוד מעודדות” בעכברים, מצליחים להשיג תוצאות דומות בבני-אדם, ואין בממצא זה להפתיע, שהרי מותר האדם מן העכבר….ואם לשפוט מהצלחת או כישלון הניסויים הקליניים, אולי היפוכו של דבר! 


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים