מחלת צליאק בילדים: אבחון והתנהלות, חלק א`.

פרופ' בן-עמי
סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא,  תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת
תל-אביב.  

תיאור המקרה:
ילד בן-3 מגיע לרופא המשפחה עם אמו. היא מודאגת מכך שהילד מתעורר בלילות עם תלונות
על כאבי-בטן. הצואה שלו בעלת ריח דוחה והיא צפה במי האסלה.
לילד בן-דוד מאובחן עם מחלת צליאק. צמיחתו של הילד הואטה מאחוזון -25 לאחוזון-2
במשקל ובגובה. בבדיקה נמצא שהילד סובל מנפיחנות, רגישות קלה של המעיים, ואחוריים
מדולדלים.
בדיקות המעבדה נמצאו חיוביות ביותר למחלת צליאק עם תוצאה של IgA אנטי-טרנסגלוטמינאזה
רקמתית (או IgA anti tTG)
ברמה של 134 IU/ml, כאשר תחום הנורמה לבדיקה זו 0-2.9
IU/ml.

כידוע, מחלת צליאק (דגנת או כּרסת) היא מחלה סיסטמית, המתווכת על ידי
מערכת החיסון, המגיבה למרכיבי גלוטן או פרולאמינים הדומים לגלוטן.
צליאק היא אנטרופתיה של המעי בה נוגדנים ספציפיים כנגד אחד ממרכיבי גלוטן הידוע כ-gliagdin או כנגד אנטיגנים רקמתיים יכולים לבוא
לביטוי מגיל 6 חודשים ומעלה (Murch  וחב'
ב-Archives
of Disease in Children
משנת 2017).
גלוטן
המצוי בדגנים  כגון חיטה, שעורה
ושיפון.
מערכת החיסון
של חולי צליאק מזהה בטעות את הגליאדין שנספג בתאי הדופן הפנימית של המעי הדק
כגוף זר, תוקפים את תאי המעי, וגורמים בכך להפרעה בספיגת מזון.

מהי
שכיחות המחלה?
ההערכה לגבי אבחון צליאק במהלך החיים בסקר אוכלוסייה בבריטניה היא של 1% מכלל
הנבדקים. אחוז המאובחנים עם צליאק עולה ל-3% באלה החיוביים ל-2 הגנים HLA
DQ2 ו-HLADQ8,
שהם שניים מתוך למעלה מ-200 גנים השייכים למשפחת הגנים הידועה כ-HLA
או human leucocyte antigen המקודדת על ידי כרומוזום 6.
ראוי לציין שאם לא מוצאים את 2 הגנים האמורים בבדיקה, הממצא שולל כמעט בוודאות את
מחלת צליאק בנבדק. לעומת זאת, אם נמצאים 2 גנים אלה או אחד מהם בבדיקה, אין בכך די
לאבחון חיובי של המחלה, כיוון שכמעט שליש מהאוכלוסייה הכללית מכילים את 2 הגנים
הללו בלי לסבול מצליאק. מחלה זו בעלת אופי אוטו-אימוני שכיחה יותר באלה עם מחלות
אוטו-אימוניות אחרות כגון סוכרת type 1
(Tighe ו-Beattie
ב-Archives of Disease in Children משנת 2017).

היסטוריה:
בשנת 1888תוארה
המחלה על ידי הרופא הבריטי Samuel
Gee,
שהמליץ על דיאטה נטולת עמילן כפתרון למחלה. בשנת 1918 רופא הילדים Still
המליץ על הימנעות מלחם. בסוף שנות ה-30 הייתה זו Anderson הבריטית שדווחה לראשונה שהמרכיב המזיק בקמח הוא גלוטן, ובשנות
ה-60 היה זה Rubin בארה"ב שהחל בביצוע ביופסיות של המעי
הדק כבדיקה הקובעת באבחון צליאק, ואכן ביופסיה היא אמצעי אבחון ראשי של המחלה עד
עצם היום הזה.  

בשנות ה-60 גילה החוקר האמריקני רובין (Rubin)
וחוקרים נוספים בארצות הברית, את הביופסיה של המעי הדק כאמצעי אבחון ראשי למחלה, המשמש עד
היום.

נוגדני גליאדין מסוג IgA:

בתחילת שנות ה-80 החלו מודדים רמות נוגדנים מסוג IgA ו-IgG כנגד
gliadin לאבחון המחלה, אך בהמשך הסתבר שמדד זה אינו
ספציפי שכן אנשים רבים מכילים בדמם נוגדן כנגד gliadin ואינם סובלים מצליאק.
אך הבעיה עם נוגדני IgA היא שאחד מכל 700 איש נולד עם חסר
אימונוגלובולין מסוג IgA, מה שמגביל במעט את השימוש בנוגדן זה. משנת
1984 התגלה קשר מובהק בין מציאות נוגדנים כנגד endomysium או כנגד האנטיגן הרקמתי transglutaminase לבין צליאק. גם במקרים אלה הבדיקה נחשבת לאמינה יותר עם נוגדני IgA. 

טיפול:
הטיפול היחיד
המבטל את התסמינים אם כי אינו מרפא את המחלה, הוא בהימנעות מוקפדת מאכילת מזונות המכילים גלוטן. די בכמויות זעירות של גלוטן (מעל
20 חלקים למיליון) ליצירת הנזק הבריאותי.

המזונות מהם יש להימנע כוללים חיטה, שעורה ושיפון. שיבולת שועל היא נטולת גלוטן, אך יבולי שיבולת
השועל המשווקים לציבור מעורבים בדגנים המכילים גלוטן. דורה, הוא אחד ממיני הדגנים המותרים למאכל לחולי
צליאק.

מחלת
צליאק אינה שכיחה כצפוי באוכלוסיות אתניות שהדיאטה שלהם אינה עשירה בגלוטן, ואין
לחפש מרכיב גנטי בעובדה שהאוכלוסיות האחרונות שונות מהאוכלוסיות בהם המחלה ידועה.
אכן, כאשר פרטים מאזור גיאוגרפי שאינו מוכה בצליאק, מהגרים למדינות בהן צריכת
גלוטן גבוהה, הם מאובחנים עם צליאק באחוז הדומה למה שמוצאים האוכלוסייה המקומית
הוותיקה (Lebwohl וחב' ב-British
Medical Journal משנת 2015).
גורמים סביבתיים כמו שינויים במיקרוביוטה של המעי, זיהומים או טיפולים אנטיביוטיים
מגבירים אף הם את התרחשות צליאק, למרות שהמנגנון המדויק של השפעה זו בהשריית המחלה
אינו ברור.

מדוע
מחמיצים מדי פעם את האבחון של מחלת צליאק?
מחלת צליאק מוכרת גם כ"מחלת אלף הפנים": שכן היא יכולה להופיע בצורות
שונות, ולפיכך לא תמיד קל לאבחן אותה מיד.
מחקרים אחדים אף טוענים שרק 10% מהלוקים בצליאק מאובחנים, ורובם הגדול של הפגועים
במחלה לא מאובחנים ולכן גם אינם זוכים לטיפול הראוי. בעשורים האחרונים גדלה המוּדעוּת
למחלה, ואף שופרו שיטות האבחון שלה, וכך מוצאים אנשים המאובחנים עם צליאק רק בעשור
השלישי הרביעי ואפילו החמישי לחייהם.

נתונים
מתוך סקירה שבוצעה ביחידה גדולה של מחלות מעי בילדים בדרום וויילס מצאה עלייה
במקרים חדשים של צליאק מ-1-2 מקרים חדשים בשנה בשנות ה-80  עד כדי 23 מקרים חדשים לשנה בין השנים
2005-2011 (Ravikumara וחב' ב- Archives of Disease in
Children משנת 2006, ו-Whyte
וחב' באותו כתב עת משנת 2013).
עליה של בערך פי-10 של מקרי צליאק חדשים בין השנים 2015 לעומת 1990, נמצאה גם
בסקוטלנד (White וחב' ב-Pediatrics
משנת 2013, ו-White וחב' ב-Archives
of Disease in Children משנת 2013). גם בארה"ב הולך ומתברר
שיותר מ-1% מהאוכלוסייה לוקים בצליאק (Preston
ו-Elitsur ב-Journal of
Pediatric Gastroenterology & Nutrition משנת 2015).

יש
קשר חזק בין תרחישים אוטו-אימוניים אחרים שנמצאים אף הם במגמה של שכיחות הולכת
וגוברת, לבין מחלת צליאק (Husby וחב' ב-
Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition משנת 2012, ו-Cosnes
וחב' ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2007).

תרחישים המגבירים את השכיחות של מחלת צליאק
(בסוגריים % מקרי צליאק):
סוכרת type 1
(מעל 8%); תסמונת Turner
(בין 4.1-8.1%); מחלה אוטו-אימונית של הכבד (12-13%); מחלה אוטו-אימונית של
התירואיד (מעל 15%); תסמונת Down (בין 5-12%); תסמונת Williams
(כ-8%); חסר סלקטיבי של IgA (בין 1.7-7.7%); דרמטיטיס הרפטיפורמיס (75%
!!); קרובי משפחה של מאובחן עם צליאק: קרוב משפחה מדרגה ראשונה עם צליאק (בערך
10%); אחאים עם HLA
תואם (30-40%); תאום זהה (כ-70%). 

סיבות ספציפיות להחמצה של אבחון מחלת צליאק:
א) הורים המגבילים צריכת גלוטן לפני בדיקות מעבדה – הזמינות הניכרת של פריטי
מזון נטולי-גלוטן בחנויות מזון, והשיפור המהיר בתסמיני הילדים בצריכת מזון
נטול-גלוטן, רוב הילדים צורכים מזון זה באופן מוקפד, באופן שבדיקות המעבדה
המתבצעות בסמיכות זמן לצריכת מזון נטול-גלוטן, גורמים לקבלת תשובות מעבדה
שליליות-כזובות בילדים שתוצאותיהם מתקבלות חיוביות בבדיקת אִתגוּר גלוטן (gluten challenge).

ב) החמצת אבחון צליאק בגין תסמינים לא-ספציפיים מרובים – מחלת צליאק יכולה
להתבטא במגוון רחב של תסמינים לא-ספציפיים כגון פיגור בצמיחה, עייפות, שינויים
תכופים בתרחישי מעיים, ואנמיה על רקע חסר ברזל. מגוון רחב זה של תסמינים עלול
להיות מיוחס למחלות אחרות כך שלא תמיד נלקחת מחלת צליאק בחשבון כגורם פוטנציאלי
לתסמינים אלה. 

להלן ממצאים קליניים של מחלת צליאק מחוץ למערכת
העיכול: 
א) תסמינים לא-ספציפיים כמו רגזנות,
רדימות וחולשה.
ב) פיגור בצמיחה (FTT או failure to thrive).
בגיל 12 חודשים כבר מבחינים בפיגור בעלייה במשקל ובצמיחה לגובה (Khars וחב'
ב-Archives of Children Diseases משנת 2017). מחקר אוכלוסייתי הראה שילדים
שנמצאו חיוביים בדיקה של נוגדני IgA
anti-endomysial, היו
נמוכים ורזים יותר מילדים שנמצאו שליליים לבדיקה זו (Bingley
וחב' ב-British Medical Journal משנת 2004).
ג) אנמיה עיקשת או נשנית – בין 4 ל-44% מילדים חולי צליאק סובלים מחסר ברזל
(Winter
ו-Halsey
ב-Archive of Diseases in Children משנת 2014). אחוז קטן יותר של ילדים עם
צליאק סובלים מאנמיה על רקע של ספיגה לקויה של חומצה פולית.
ד) פגמים ב-enamel של השיניים.
ה) רמה נמוכה של ויטמין D ובהתאם נטייה לאוסטאופורוזיס ולשברי
עצם.
ו) דחייה בגיל הבשלות המינית ובפריון.
ז) כיבים בחלל הפה (aphtous
stomatitis).
ח) מחלות כבד בלתי מוסברות ועלייה ברמת טרנסאמינזות.
ט) Dermatitis herpetiformis – ב-75% מאלה עם התסמונת הזו מוצאים ניוון
של סיסי מעי (villous atrophy)
המתגלים בביופסיה. למרות שמחלת גרד עורי זה זוהתה כבר בשנות ה-90 של המאה ה-19, רק
בשנת 1967 נמצא הקשר שלה לרגישות לגלוטן.

דרמטיטיס הרפטיפורמיס היא מחלת שלפוחיות מגרדות
הנראות כאודם בעיקר בזרועות ובמרפקים, וכן באזורי הברכיים והישבן, ובשכיחות נמוכה
יותר בפנים ובקרקפת. מחלת עור זו עלולה להתפרץ לראשונה באנשים צעירים.
זו מחלה אוטו-אימונית בה מערכת החיסון מגיבה כנגד גלוטן על ידי נוגדנים מסוג IgA
המיוצרים בדופן המעי. הקומפלקס שבין IgA וגלוטן, חוסם נימי דם בעור, ומביא להסננה של
לויקוציטים המפרישים ציטוקינים ובעקבותיהם לפריחה.
למרות ניוון סיסי רירית המעי המתגלים בדיעבד באחוז גבוה של חולים עם דרמטיטיס
הרפטיפורמיס, הם אינם סובלים מהתסמינים המקובלים של רגישות לגלוטן ולכן רק לאחרונה
נמצא שפריחה עורית זו שאינה מגיבה לטיפולים המקובלים, נגרמת אמנם מרגישות
לגלוטן. 

העלייה בגיל של הופעת תסמיני צליאק בילדים:
תופעה בולטת בשנים האחרונות היא העלייה בגיל הממוצע של הופעת תסמיני צליאק בקרב
ילדים. במדגם וולשי, הגיל הממוצע של אבחון צליאק עלה מגיל 4 שנים בין השנים
1981-1990 לגיל ממוצע של 7.6 שנים בין השנים 1991-1995, ובהמשך הגיל הממוצע של
אבחון המחלה היה 9.1 שנים בשנת 2013.
באופן דומה, הגיל הממוצע של אבחון צליאק בקרב ילדים באוכלוסייה סקוטית נקבע כ-7.5
שנים בשנת 2015, כאשר רק 2.2% במדגם זה אובחנו עם המחלה בגיל שמתחת לשנתיים. ככל
שאבחון המחלה נעשה מאוחר יותר, גדל הסיכון של אבחון מוחמץ, שכן ככל שהילד מבוגר
יותר (מעל גיל 6 שנים), יש סבירות גבוהה יותר שתסמיני המחלה שלו יהיו פחות
קלאסיים.  

יש לציין  שקיים גם תרחיש של רגישות לגלוטן
שאינה קשורה למחלת צליאק, או תרחיש של אי-סובלנות לחיטה שאף היא ישות נפרדת שאינה
קשורה לצליאק. שני תרחישים אחרונים אלה עלולים לגרום לחוסר בהירות, ועלולים לגרום
לעיכוב באבחון ובטיפול המקובל במקרי צליאק. 

נמשיך ונדון במחלת צליאק במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.