מחלת פאג`ט Paget של העצם: עדכונים, חלק ב`

 פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, הפאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 לקריאת חלק א' לחץ כאן

מאפיינים קליניים של פאג'ט:

במטופלים רבים עם פאג'ט, המחלה היא אסימפטומטית, ולעומתם בחולים אחדים התסמינים מופיעים זמן רב לפני אבחון המחלה.

התסמונת הבולטת ביותר היא כאב בעצמות, באופן אופייני כאב בדרגה נמוכה המחמיר בשעת מנוחה ובלילה.

כאב יכול לנבוע גם מסיבוכי מחלה שניוניים, והוא מתגבר עקב שברי עצם ומעיכת עצבים בעמוד השדרה.

כיוון שהעצם בפאג'ט מוגדלת וחלשה יותר מעצם תקינה, הדבר עלול לגרום לשיעורים מוגברים של אוסטיאו-ארטריטיס כתוצאה משינויים בדינאמיקה של מפרקים, עיוות העצם או היצרות של עמוד השדרה (spinal stenosis).

בעקבות יצירה עודפת של כלי דם בפאג'ט (hypervascularitis) יכולים להיווצר שינויים המודינמיים כתוצאה מ- A-V Shunt (מה שידוע גם כ-arteriovenous connections ), או מעבר ישיר של דם מהמערכת העורקים לוורידית ברקמת העצם שלא בדרך המקובלת, מה שעלול להיות גריין של מחלות קרדיו-וסקולאריות.

הסיבה לכך היא  שריבוי כלי-דם ברקמת העצם גורמת למאמץ יתר של הלב באספקת חמצן לרקמה הגרמית.

מאמץ עודף זה של הלב, עלול להוביל להסתיידות של מסתם אבי העורקים (aortic valve), להיצרות שלו (aortic valve stenosis), מה שעלול לגרום להתעבות (היפרטרופיה) של דופן החדר השמאלי של הלב, ובסופו של דבר לאי-ספיקה שלו. מחלה קרדיו-וסקולארית עלולה להתרחש במקרים של מחלת פאג'ט אינטנסיבית עם יותר מ-15% של מעורבות שלדית.

בכמחצית האחוז מהמקרים של פאג'ט ידוע גם על התפתחות של אוסטאוסרקומה. לעתים לא שכיחות יש גם איבוד חלקי של הראייה מסיבה של לחץ דחיסה על עצבי העין הפוגעים בראייה. 

טיפול:

הטיפול הפרמקולוגי העיקרי בפאג'ט הוא עם תרופות ממשפחת הביפוספונאטים כאשר etidronate disodium (שם מותג Didronel) היה הראשון בקבוצת תרופות זו והוכנס לטיפול בפאג'ט כבר בשנות ה-70. תרופה פומית זו במינון של 200-400 מיליגרם אחת ליום על קיבה ריקה (בפער של שעתיים לפני או אחרי אכילה או שתייה) למשך פרק זמן מוגבל  6 חודשים, אם כי ניתן היה לחדש את הטיפול איתה לאחר פרק זמן של 3-6 חודשי הפוגה. 

תרופה זו הוחלפה במרוצת השנים על ידי ביפוספונאטים פעילים יותר דוגמת risedronate sodium (שם מותג Actonel) טבלית של 30 מיליגרם אחת ליום למשך חודשיים הנלקחת בהפרש של 30 דקות מאכילה או שתייה (פרט למים) בישיבה זקופה אך לא בשכיבה.

תרופה אחרת alendronate sodium (שם מותג Fosamax), ניטלת כטבלית של 40 מיליגרם אחת ליום למשך 6 חודשים, גם היא לפחות 30 דקות לאחר נטילת תרופה אחרת, אכילה או שתייה פרט למים, אף היא בעמדה זקופה. תכשיר נוסף, tiludronate disodium (שם מותג Skelid) נלקחת פומית ב-2 טבליות של 200 מיליגרם אחת ליום בכל שעה שהיא, למשך 3 חודשים, בהפרש של שעתיים מאכילה, שתייה או נטילת תרופה כלשהי.

תרופה נוספת, pamidronate disodium (שם מותג Aredia) ניתנת לווריד 3 ימים ברציפות בעירוי של 30 מיליגרם למשך 4 שעות, או בעירוי של 60 מיליגרם למשך

2-4 שעות, לאורך יומיים או יתר ברציפות או לא ברציפות.

תרופה נוספת הניתנת בעירוי היא חומצה זולדרונית (שם מותג  Reclast וגם Aclasta) ניתן בהזלפה של 15 דקות במינון של 5 מיליגרם ויעיל למשך שנתיים.

אין לצרוך ביפוספונאטים על ידי הסובלים ממחלת כליות חמורה.

תפקיד ביפוספונאטים להפחית את תהליכי תחלופת העצם, והתכשיר השימושי ביותר הוא risedronate, אם כי הטיפול הנחשב יותר הוא מתן עירוי zoledronate לטווח ארוך.

במחקר אקראי-מבוקר של Reid וחב' שהתפרסם ב-2005 ב-New England Journal of Medicine השתתפו 349 חולים במחלת פאג'ט פעילה, (בגיל ממוצע של 70 שנה וערך ממוצע של האנזים alkaline phosphatase בנסיוב של 430 יח' לליטר).

חלקם טופלו בעירוי חד פעמי של zoledronate וחלקם טופלו משך חודשיים בנטילה פומית של risedronate. שישה חודשים מתחילת הניסוי רמת האנזים חזרה לתחום הנורמה ב-89% מהמטופלים ב-zoledronate, ורק ב-58% מהמטופלים

ב-risedronate, כאשר גם איכות החיים הייתה טובה יותר בטיפול בעירוי.

שנתיים לאחר מסלול הטיפולים רק ב- 2% מבין המטופלים ב-risedronate הייתה רמת אנזים גבוהה מתחום הנורמה, כאשר בלא פחות מ-43% מבין המטופלים

ב-risedronate נמצאה רמת אנזים גבוהה.

כאשר נבדקו משתתפי מחקר זה 6.5 שנים לאחר סיום הטיפולים, נמצא רק 12.5% מבין המטופלים ב-zoledronate עם רמת אנזים גבוהה, כאשר בקרב מטופלי risedronate נמצאה אנזים מוגבר ב-62% מהמטופלים. לאלה עם אבחנה של מחלת פאג'ט מתונה, ושאינם נמצאים בסיכון של סיבוכים שניוניים, לא מומלץ טיפול תרופתי, אם כי מומלץ להיות בביקורת קלינית תקופתית, הכוללת מדידת רמת האנזים פוספטאזה בסיסית. 

כללית תסמיני המחלה מתקדמים באיטיות ללא טיפול ראוי, באופן שאין התפשטות נגעים לעצמות בריאות. הטיפולים התרופתיים עשויים להפחית את התסמינים, אם כי לא לרפא את המחלה באופן מוחלט.

פעילות גופנית ודיאטה:

כללית, מטופלים עם פאג'ט אמורים לצרוך מדי יום 1,000-1,500 מיליגרם של סידן, חשיפה ראויה לקרני השמש, ולפחות 400 יחידות של ויטמין D.

המלצה זו חיונית במיוחד למטופלים הנוטלים ביפוספונאטים, אך יש להקפיד על פרק זמן של שעתיים לפחות בין נטילת תכשירי סידן לבין נטילת ביפוספונאטים, שכן סידן עלול לעכב את הספיגה של הביפוספונאטים.

מטופלים עם רקע של יצירת אבני כליות חייבים להיוועץ ברופאיהם את נושא נטילת סידן וויטמין D. פעילות גופנית סדירה חשובה לבריאות העצם, כמו גם מניעת יתר משקל, אם כי יש להיוועץ במאמן כושר כדי להימנע מעומס יתר על העצמות הנגועות בפאג'ט.

סמנים של תחלופת עצם מהירה יכולים לשמש לאבחון, לניטור ולהתנהלות במקרים של פאג'ט.

שלושה מסמנים אלה היו אלה של בניית עצם (איזואנזים של bone alkaline phosphatase וכן PINP או procollagen type-I N-terminal propeptide ), ושניהם היו מוגברים לפני תחילת הטיפול ורמתם ירדה ב-70-80% אחריו.

לעומתם, מדד נוסף של בניית עצם, ostecalcin, ועוד 2 מדדים של הרס וספיגת עצם (CTX או C-telopeptide of type I collagen cross-links ו-fDPD או free deoxyprridinoline) הראו ירידות מתונות יותר בעקבות הטיפול בביפוספונאט.  

המרכיב התורשתי במחלת פאג'ט:

כבר בשנת 1995 העריכו Morales-Piga וחב' ב-Journal of Bone & Mineral Research, שיש רקע משפחתי למחלה זו שכן לכשליש מהמאובחנים בה יש קרובי מדרגה ראשונה עם פאג'ט.

בשנת 2002 התפרסמו 2 מחקרים בלתי תלויים של Hocking ושל Laurin וחב', שזיהו מוטציות בגן SQSTM1 הממוקם על כרומוזום 5 בעמדה 5q35, שמופיעות

ב-35-50% מהמקרים של מחלת פאג'ט משפחתית. גן זה מקודד לחלבון p62, הקשור לוויסות ולתפקוד של התאים סופגי העצם (אוסטיאוקלסטים).

יחד עם זאת, בכ-10-15% מאלה עם מחלת פאג'ט ללא רקע משפחתי גם כן מוצאים מוטציות בגן SQSTM1.

החלבון p62 מעורב בשפעול של גורם השעתוק הגרעיני NF-κB דרך פעילות RNAK או Receptor Activator of Nuclear Factor κ B, שהוא חלבון ממברנאלי type I, המבוטא על פני שטח הפנים של תאים אוסטאקלסטים, ושור להפעלת תאים אלה לאחר שנקשר אליו הליגנד המתאים.

הגן RANK שמוטציות בו נכרכות עם מחלת פאג'ט ממוקם בכרומוזום 18 בעמדה 18q22.1. מעניין לציין ש-Hocking וחב' פרסמו ב-2004 ב-Journal of Bone & Mineral Research, שמחלת פאג'ט מתפתחת בגיל צעיר יותר ובצורה יותר פעילה באנשים עם מוטציות ב-SQSTM1, מאשר באלה ללא מוטציות אלה.

  בברכה,

  פרופ' בן-עמי סלע