מחלת פאג`ט Paget של העצם: עדכונים חלק א`.

מחלת פאג'ט תוארה לראשונה ב-1822 על ידי James Paget כמצב דלקתי, בגלל האוֹדֶם שנוצר מהתרחבות כלי הדם במח העצם.

ממצא זה בנוסף לעיוותים שנראו בעצם הביאו ליצירת השם המוטעה  Osteitis deformans (עיוות מדלקת עצם). למעשה, מחלת פאג'ט היא פגיעה בתהליכי הבניה-ספיגה (remodeling) של העצם המופיעה בדרך כלל האנשים בגיל המתקדם שמעל 55 שנה, אם כי בדיקות שלאחר המוות מראות שלמעשה 3% מבין אלה מעל גיל 40 שנה לוקים בדרגה זו או אחרת של פאג'ט.

למרות שיש כיום טיפולים יעילים ובטיחותיים, נותרת המחלה בבחינה תרחיש אניגמאטי עם מאפיינים מובהקים שהבנתם מוגבלת. המחלה שכיחה ב-50% יותר בקרב גברים מאשר בנשים, כאשר השיטה השכיחה ביותר לקבוע את שכיחות פאג'ט, היא על ידי הדמיה.

כיוון שברוב הלוקים בפאג'ט אנו מוצאים מעורבות של לפחות עצם אחת מתוך ה"מאגר" של אגן הירכיים, עמוד השדרה המותני או עצם העָצֶה (sacrum) שהיא עצם משולשת בבסיס עמוד השדרה, נראה שבדיקת רנטגן בטנית עשויה לתת תמונה סבירה של מפגע אפג'ט.

ברחבי העולם השכיחות של פאג'ט משתנה באופן משמעותי מנמוכה ביותר ביפאן (פחות מ-0.01%) לגבוהה במערב אירופה, אוסטרליה וניו-זילנד (מעל 1%).

המחלה אינה שכיחה באפריקה ובהודו, ואף שכיחה פחות בשוויץ ובסקנדינביה. כיוון שפאג'ט נחשב בלתי שכיח באסיה, יש מידה מסוימת של הפתעה בממצא שהתפרסם

ב-2012 ב-Journal Bone Mineral Research, ששיעור פאג'ט בקרב אוכלוסיה אסייתית המתגוררת באוקלנד (ניו-זילנד) דומה לזה שנמצא שם באוכלוסיה לבנה "אירופית".

נתון אוכלוסייתי מעניין נוסף, הוא שיש שינוי בשכיחות פאג'ט בהגירה או מעבר אוכלוסיה עם שכיחות גבוהה יחסית באוסטרליה, ניו-זילנד, קוויבק בקנדה וכן בברזיל, בייחוד באלה שהיגרו למקומות המצוינים מאירופה. יש גם דיווחים על שוֹנוּת גדולה בשכיחות פאג'ט באזורים גיאוגרפיים שכנים או סמוכים, לעתים אף בתוך אותה עיר עצמה. 

אם להתייחס למגמות של שכיחות פאג'ט בעידן המודרני, נראה מסקירה סיסתמטית של 28 מחקרים מרחבי העולם, שהתפרסמה ב-Bone ב-2013 ששעורי המחלה בעולם ירדו ב-36% במהלך של 8-19 השנים האחרונות. אך מעניין שלא רק שכיות המחלה בירידה, אלא גם חומרת תסמיני פאג'ט נראית בקו ירידה, מה שכולל גם עליה של כ-10 שנים בגיל הממוצע של אבחון המחלה, וירידה במעורבות השלדית של המפגע. כל הנתונים המתוארים של הבדלים משמעותיים גיאוגרפיים בהופעת פאג'ט, כמו גם הירידה המשמעותית במספרי החולים בנוסף להיחלשות תסמיני המחלה, מצביעים לכאורה על הבדלים בחשיפה לגורמים סביבתיים שיש להם תפקיד בהתפתחות פאג'ט.

הפתולוגיה של פאג'ט:

מחלה כרונית, כאשר השיבוש המובהק  בה גורם לעיוות בעצמות, נובע מאזורי עצם ממוקדים בהם יש לחלופה מהירה (המורכבת מתהליכים של ספיגה ובניית עצם-remodelling), אם כי מייחסים את אי הסדירות הראשונית של פאג'ט דווקא בפעילות אוסטיאוקלסטית (ספיגת עצם) מוגברת הנגרמת על ידי מספר מוגבר של אוסטאוקלסטים שהם גם גדולים יותר בנפחם.

ספיגת עצם מוגברת זו באה לביטוי באזורים של המסת עצם (אוסטאו-ליזיס) שניתן לזהותם בשיטות ההדמיה, בעיקר בעצמות הגפיים הארוכות (השוקה ועצם הירך, וכן בעצם הזרוע והשכם), בגולגולת, באגן ובעמוד השדרה, כאשר ליזיס כזה עלול להתקדם בקצב של 1 ס"מ בשנה על פי הערכת Cundy משנת 2008.

בתגובה לתהליך אוסטיאוקלסטי ראשוני זה, מתחילה יצירה אוסטיאובלסטית מוגברת של רקמת עצם באזורים "החסרים" על ידי תאים אוסטאובלסטים מגויסים מהסביבה הקרובה,  אלא שיצירת רקמת העצם החדשה אינה סדירה, וחסר בה המבנה הלמלארי (עלעלי) התקין ובמקומו מוצאים עצם למלארית בלתי מאורגנת, טראבקולארית (דמוית מוזאיקה)  ולמרות שרקמת העצם החדשה נראית לעתים עבה יותר, היא טרשתית, בעלת מרקם מתפורר, חלשה ורגישה מאוד לשברים.

העצם בפאג'ט גדולה יותר כפי שרואים בצילום רנטגן בגלל יצירת יתר של Osteoid העצם קלה, רכה בגלל המינראליזציה הבלתי תקינה, ומעוותת באזורים נושאי משקל. במקומה של העצם הנספגת כאמור מתקבלת רקמת עצם בלתי-סדירה, ומח העצם מתמלא באזורים הפגועים על ידי עודף של רקמת חיבור עשירה בלי דם, מה שהופך את העצם להיפר-וסקולארית.

מחלת פאג'ט יכולה להופיע בצורה היותר שכיחה (monostotic) הפוגעת אך ורק בעצם אחת, או בצורה של פגיעה מפושטת במקביל במספר עצמות (polystotic), שיכולה להיות אסיפטומטית  ב-1-3% ממקרי פג'ט. במובן זה מחלת פאג'ט שונה מאוסטיאופורוזיס, שמשפיעה בדרך כלל על כל עצמות השלד.  

מורפולוגיה ואבחנה:

מבחינה מיקרוסקופית, ניתן להבחין ב-3 שלבי מחלה: השלב האוסטיאוליטי  בו יש בעיקר פירוק של עצם; השלב הפעיל בו מתרחשים כאחת פירוק וגם יצירה מהירה של רקמת עצם, ובמקביל יצירת רקמת חיבור עשירה מאוד בכלי-דם כלי דם קטנים עם זרימה מוגברת  כדי לספק את הצריכה המטבולית; השלב הבלתי-פעיל בו העצם מאוד טרשתית, חיוורת, חלשה ושברירית. בשלב זה ניתן להבחין במוזאיקה.

בשלב המוקדם רואים בצילום רנטגן של הגולגולת צורה שהיא אופיינת דווקא לאוסטאופרוזיס. אבל בשלב המאוחר רואים כבר התעבות בלתי סדירה של העצם, כתמונה אופיינית של "כדורי צמר גפן".

מבחינה ביוכימית – בבדיקת דם ניתן למצוא: עלייה בסרום של האנזים Alkaline Phosphatase. רמת סידן וזרחן תקינים. ניתן בעזרת מיפוי עצמות (bone scan), וצילום רנטגן לאשש ממצאים של פאג'ט. 

גורמי המחלה:

בהתחשב באפידמיולוגיה המאוד מעניינת של מחלת פאג'ט, בהיבט של פיזורה הגיאוגרפי, אין זה מפתיע שתיאוריות רבות הוצעו להסביר הופעתה, שחלקן מתמקד בגורמים סביבתיים כגון חשיפה לנגיפים איטיים ממשפחת paramyxo דוגמת נגיף החצבת (אם כי לאחרונה עולה ספק במעורבות נגיף החצבת ויש חשד שמדובר בזיהום מעבדתי).

גם נגיף CDV או canine distemper virus ונגיף respiratory syncytial virus.

תמיכה בהשערה של מעורבות נגיפית, באה מהתצפית של ממצאים מיקרוסקופיים של מבנים דמויי-נגיפים באוסטיאוקלסטים בחולי פאג'ט, וכן עותקים של חומצת גרעין נגיפית שזוהו בתאי עצם של חולי פאג'ט. כמו כן נמצא שעכברים טרנסגניים המבטאים את הנוקלאו-קפסיד של נגיף החצבת, והיו להם גם מוטציות בגן SQSTM1, היו בעלי נגעי-עצם הדומים לממצאים בפאג'ט.

יחד עם זאת  בסקירה מקיפה של Rima וחב' משנת 2002 ב-Journal of Bone & Mineral Research, מתגלה מחלוקת בין המצדדים במעורבות של נגיף החצבת לבין השוללים אותה. יחד עם זאת, יש להדגיש ש-Naot  בסקירה עדכנית על מחלת פאג'ט שהתפרסמה ב-2011 ב-Current ,Opinions in Endocrinology, Diabetes &  Obesity, מציין שחלק ניכר מהמודלים על מוטציות ב-SQSTM1 בחיות מעבדה, חסרים מאפיינים קליניים המופיעים במחלת פאג'ט בבני-אדם. יש אף תיאוריה שהמחלה עלולה לנבוע מתגובת-יתר לוויטמין D.

מסתבר  שאין התאמה בין הנתונים האפידמיולוגיים של פאג'ט לבין אלה של נגיפי החצבת או ה-canine distemper, ומספר מעבדות אף נכשלו בזיהוי של רצפים של חומצת גרעין של נגיפים אלה בתאי העצם של חולים בפאג'ט. הייתה גם תיאוריה "סביבתית" על קשר כביכול בין מגורים בסביבה כפרית, או אף על קשר לבעלות על בעלי חיים ככלבים. אם אמנם פאג'ט היא מחלה גנטית "טהורה", לא ברור כיצד ניתן להסביר את השינויים האפידמיולוגיים המהירים בשכיחות הגיאוגרפית של המחלה שהתגלו בשנים האחרונות. נראה שאם יתחוורו בעתיד הגורמים "האמיתיים" למחלת פאג'ט, הם יכללו גורמים גנטיים וגם סביבתיים.

נמשיך ונדון במחלת פאג'ט במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע