מחלת כליות על רקע סוכרת: אבחון, טיפול ומניעה, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה
(בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

בעולם כולו למעלה מ-4 מיליון אנשים סובלים מסוכרת, והתחזית היא שעד
שנת 2035 כמעט 600 מיליון איש יאובחנו עם המחלה (Guariguata וחב' ב- Diabetes
Research & Clinical Practice משנת 2014).
בארה"ב, בערך ל-12% מהאוכלוסייה יש סוכרת, כאשר ב-25% ממספר זה, הסוכרת לא
מאובחנת (Menke וחב' ב-JAMA משנת 2015).
סוכרת משפיעה על בני כל קבוצות הגיל, בשני המגדרים, ובקבוצות אתניות שונות, בני
רמות השכלה שונות, ובעלי דרגות שכר שונות.
מחלת כליות סוכרתית (להלן DKD), פוגעת ב-20% מכל הסוכרתיים (Murphy וחב' ב-Annals of
Internal Medicine משנת 2016).
התברר ש-DKD כרוכה בסיכון מוגבר
לתחלואה ולתמותה, ומהווה את הסיבה העיקרית למחלת כליות סופנית (ESKD) בארה"ב (Saran וחב' ב-American
Journal of Kidney Disease משנת 2017, ו-Tuttle וחב' באותו כתב עת משנת 2014).
מניעת סוכרת באוכלוסייה הכללית, היא האמצעי היעיל ביותר למזעור הנזק של DKDF, כאשר הבנת גורמי הסיכון
תסייע לזיהוי מוקדם של המחלה ולהתערבות טיפולית מתאימה. 

פתופיזיולוגיה:
ל-DKD יש מספר מנגנונים
פתופיזיולוגיים הגורמים לשינויי מיקרו- ומאקרו  בכלי הדם. שינויים אלה גורמים
לאלבומינוריה, ומפחיתים את קצב הסינון הגלומרולרי (GFR).
משך הזמן שלוקח להתפתחות DKD שונה בהתאם לגיל, ולמספר גורמי הסיכון האחרים, כאשר מדי שנה הוא
מופיע ב-2% מכלל חולי הסוכרת (Adler וחב' ב-Kidney International משנת 2003).
באופן קלאסי, DKD מתקדם ממצב של מיקרואלבומינריה (30-300 מיליגרם אלבומין/גרם
קראטינין המופרש מדי יום) למצב של מאקרו-אלבומינוריה (מעל 300 מיליגרם אלבומין/גרם
קראטינין ביום), ומשפיע על 25% מהמטופלים המאובחנים זה 10 שנים עם סוכרת type 2.
שינויים אלה יכולים להתאים כרונולוגית עם התפתחות של רטינופתיה סוכרתית. השיעור של
תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית עולה דרמטית עם התקדמות המחלה הכלייתית. לגבי
מטופלים המפתחים מאקרו-אלבומינוריה, בכל שנה נתונה הסיכון של תמותה מגיע ל-4.6%,
והוא גבוה יותר מהסיכון להתקדמות המחלה עד לשלב של מחלת כליה סופנית שעומד על
2.3%. 

גורמים המשפיעים על שיעור הופעת DKD
והתקדמותה הם כדלהלן:
בין הגורמים שאינם ניתנים לשינוי ניתן למנות את גיל המטופל עם אבחון המחלה, סיפור
משפחתי, רמת ההשכלה הפורמאלית, מגדר זכרי, סוכרת type 1. בין הגורמים הניתנים
לשינוי ניתן למנות צריכת אלכוהול, היפרגליקמיה, היפרליפידמיה, יתר לחץ-דם, obesiry ופעילות גופנית (Dunkler וחב' ב-Kidney
International משנת 2015). 

סריקה ואבחון:
מיקרואלבומינוריה הוא הסמן המוקדם ביותר הניתן לגילוי של DKD מתוך סדרה של בדיקות
מעבדה שיפורטו בהמשך. ה-ADA ממליץ בשנת 2019 על בדיקה אחת לשנה של רמת אלבומין/קראטינין בשתן,
וכן על בדיקת GFR במטופלים עם סוכרת type 1 המאובחנים עם מחלה זו לפחות 5 שנים, וכן לכל אלה עם סוכרת type 2 מיד לאחר אבחון המפגע,
וכן לכל אלה המאובחנים עם יתר לחץ-דם.
בדיקת מיקרואלבומינוריה יכולה להתבצע ב-3 דרכים: איסוף שתן של 24 שעות ומדידת רמות
אלבומין וקראטינין מה שמאפשר גם את קביעת פינוי קראטינין; איסוף שתן של 4 שעות או
מדידה של היחס אלבומין/קראטינין בשתן חד-פעמי נקודתי.

כיוון שהיחס אלבומין/קראטינין יכול להיות מוגבר באופן בלתי-תלוי בנזק לכליות, יש
לקחת בחשבון סיבות אחרות ליחס מוגבר זה, כגון אי-ספיקת לב גדושה (congestive
heart failure), חום גבוה, זיהום, היפרגליקמיה בולטת, תקופת ווסת בנשים, פעילות
גופנית ספורטיבית מאומצת במהלך 24 שעות לפני הבדיקה.
סיבות נוספות לאלבומינוריה שניתן לקחת בחשבון הן: GFR נמוך או כזה הפוחת
במהירות, נוכחות של משקעים וגבישים בשתן, תסמונת נפרוטית, יתר לחץ-דם עמיד
לטיפולים, סימנים של מחלות סיסטמיות אחרות, ירידה של יותר מ-30% ב-GFR במהלך 2-3 חודשים של
התחלת טיפול במעכבי האנזים המהפך אנגיוטיסין או תכשירים חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין II.

בגלל הרבגוניות הרבה של סיבות להפרשת אלבומין בשתן, שתיים מתוך שלוש
דגימות שתן שנאספו במהלך 3-6 חודשים חייבות להתקבל בלתי-נורמליות בהקשר של רמת
אלבומין מוגברת (30 -300 מיליגרם אלבומין/גרם קראטינין, לפני שניתן לקבוע שמדובר
במיקרו-אלבומינוריה. מטופלים עם ערכי אלבומין בשתן במקרי מאקרו-אלבומינוריה (מעל
300 מיליגרם אלבומין/גרם קראטינין), נמצאים ברמת סיכון גבוהה בהרבה להגיע
לאי-ספיקת כליות סופנית. בבדיקות סקר ל-DKD יש לכלול גם מדידות של רמת קראטינין בנסיוב, כמו גם חישוב של GFR.

 הנוסחה לחישוב ערך GFR מתוך ערך הקריאטינין בדם
נקראת ע"ש Cockcroft-Gault והיא: 

 (140-age) x weight x
1.23 x (0.85 if female)
Creat[micromol/l]

המשקל המולקולרי של קריאטינין הוא 113.12. ניתן להשתמש במספר זה
כדי לחשב את המכנה בנוסחה היות והערכים הניתנים אצלנו הם במ"ג לד"ל.

בהקשר של בדיקות המעבדה להערכת DKD יש להוסיף: כאשר איסוף השתן נעשה משך 4 שעות, מיקרואלבומינוריה
נחשבת כאשר רמת אלבומין בשתן היא 20-200 מיליגרם/גרם קראטינין, ואילו
מאקרו-אלבומינוריה נחשבת כאשר רמת אלבומין בשתן היא מעל 200 מיליגרם/גרם
קראטינין. 

בדיקה נוספת היא נטילת ביופסיה של כליות ובחינה במיקרוסקופ אלקטרוני
בעזרתה ניתן לזהות עיבוי של ממברנת הבסיס הגלומרולרי.
בדיקה במיקרוסקופ אור מאפשרת זיהוי של התרחבות ה-mesangium. מזנגיום הוא רכיב של הגלומרולוס הכלייתי, העוטף את נימי הגלומרולוס כמו רשת, ומתרחב או מתכווץ, ובהתאמה מגדיל או מקטין את
שטח הפנים של הנימים, בהתאם לרמת הסינון הנדרשת. המזנגיום מורכב מתאים מזנגליים
וממטריצה מזנגיאלית, המחברת את התאים המזנגיאליים לבסיסי הפקעית.
בסוכרת כלייתית החלבון אלבומין שוקע במזנגיום
וסותם אותו. כמו כן ניתן לזהות במיקרוסקופ אור את מה שקרוי nodular
glomerulosclerosis עם פקעיות קלאסיות ע"ש Kimmelstiel-Wilson.

טיפול:
זיהוי של אלה עם מיקרו-אלבומנוריה מאפשר התחלת טיפול בעיתה על מנת למנוע התקדמות
המחלה ולהפחית את הסיכון למחלת כליות סופנית. הטיפול ב-DKD בעיקר כרוך בהתנהלות
זהירה עם היפרגליקמיה ויתר לחץ-דם תוך שימוש בתרופות המכוונות באופן ספציפי לשיפור
מצב הכליות.
יש כמובן להימנע מצריכת אלכוהול מופרזת, מהיפר-ליפידמיה והשמנת יתר ולהקדיש זמן
לפעילות גופנית. 

בקרה גליקמית:
מספר מחקרים הוקדשו לחשיבות הבקרה הגליקמית למנוע סיבוכי מחלה כלייתית עקב תרחיש
של סוכרת (Duckworth וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2009, Gerstein וחב' באותו כתב עת משנת
2008 ו-Patel וחב' באותו כתב עת מאותה
שנה).
איגוד הסוכרת האמריקני (ADA) ממליץ כיעד על רמת המוגלובין A1C נמוכה מ-7% למבוגרים
רבים, אם כי הקולג' האמריקני של הרופאים בהנחיותיו משנת 2018, מציע שיעד של
המוגלובין A1C בין 7-8% הוא ראוי יותר (Qaseem וחב' ב-Annals of
Internal Medicine משנת 2018).
יעד נמוך יותר של A1C הנמוך מ-6%, נכרך בהפחתת הסיכון ל-DKD , אך עם החשש למקרים
מרובים יותר של תרחישים היפו-גליקמיים לא רצויים, ואף לתמותה מוגברת (Ismail-Beigi וחב' ב-Lancet משנת 2010). 

המדידות של מטופלים עם מחלת כליות כרונית בשלב 4 או 5 עלולות להיות
נמוכות באופן שגוי בגלל משך ההישרדות המקוצר של כדוריות הדם האדומות, והאנמיה
הכרונית הכרוכה בכך. במצבים אלה, ניטור שגרתי של רמת הגלוקוזה עשוי להיות מדויק
יותר לתכנון הטיפול.
אכן, היפר-גליקמיה צריכה להיות מנוהלת בגישה רב-גורמית, הכוללת ירידה במשקל,
פעילות גופנית, שינויי דיאטה וסוג התכשירים התרופתיים הנצרכים. שינויי אורח חיים
ומתפורמין נותרו טיפולי קו ראשון של חולי סוכרת.

נתונים מניסויים קליניים רבים מצביעים על כל שתכשירים תרופתיים מסוגים שונים עשויים
לסייע בהאטת ההתקדמות ל-DKD, באופן בלתי תלוי במנגנונים השונים של הפחתת רמת גלוקוזה,
המפורטים להלן:

מעכבים של dipeptidyl-peptidase-4 כגון sitagliptin, saxagliptin (שם מותג  (Onglyza  ו-vildagliptin, מגבירים ומאריכים את
פעילות ההורמון incretin, ובכך מגדילים את הפרשת אינסולין מתאי-β בלבלב, וכן הם מפחיתים את
הפרשת גלוקגון מהלבלב. הם מפחיתים אלבומינוריה באופן בלתי-תלוי בהשפעתם על גלוקוזה
ובלחץ הדם (Groop וחב' ב-Diabetes Care משנת 2013, Scirica וחב' ב-Circulation משנת 2014).

אגוניסטים של הקולטן ל-glucagon-like peptide-1 כגון exenatide (שם מותג Byetta) ו-liraglutide (שם מותג Victoza), מגבירים את הפרשת אינסולין מתאי-β בלבלב במצבי היפר-גליקמיה,
וכן מאטים את התרוקנות הקיבה, מפחיתים את העקה החמצונית של הכליות ומגינים על תאי
האנדותל בכליות, ומדכאים ציטוקינים דלקתיים בכליות (Marso וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2016, ו-Fujita וחב' ב-Kidney International משנת 2014).

Metformin-משפר רגישות לאינסולין, תרופת קו-ראשון למטופלים עם סוכרת type 2, אינו גורם סיכון
להיפוגליקמיה, יכול לשמש בבטיחות גם במקרי סוכרת type 1 (Palmer וחב' ב-JAMA משנת 2016).

מעכבי sodium-glucose cotransporter-2 כגון dapagliflozin (שם מותג Forxiga) מפחיתים ספיגה מחדש של
גלוקוזה, מה שמגביר הפרשת סוכר זה בשתן. עשויים להיות בעלי השפעה על כלי דם
כלייתיים (Wanner וחב' ב-New England Journal of medicine משנת 2016, ו-Barnett וחב' ב-Lancet Diabetes
& Endocrinology משנת 2014).

Thiazolidinediones כגון pioglitazone (שם מותג Actos) מגבירים רגישות לאינסולין, ומפחיתים יצירה מחדש של גלוקוזה (gluconeogenesis) (Sarafidis ו-Bakris ב-Kidney
International משנת 2006).

נמשיך ונדון במחלת כליות כתוצאה מסוכרת במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.