מחלת פּג`ט Paget: כאשר העצם הולכת ומתדלדלת

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מחלת פג'ט של העצם באה לביטוי ב-1-2% מכלל האוכלוסייה הלבנה, בגיל שמעל 55 שנה, כאשר 8% מהגברים ו-5% מהנשים בשנות ה-70 שלהם סובלים ממנה.

מעניין שלא מדובר במחלת עצם דיפוזית, התוקפת את כל עצמות הגוף באופן סיסטמי, אלא במפגע הפוגע באופן מקומי באזורים בהם יש תחלופה (turnover) מרובה של רקמת העצם, כיוון שגם תאים הורסי עצם (אוסטאוקלסטים) וגם תאים בוני עצם (אוסטאובלסטים) פעילים יתר על המידה באזורים מסוימים בעצם, ובאותם אזורים העצם עלולה לגדול בצורה לא נורמאלית, מתרחבת ומתרככת.

העצמות הנוטות יותר להיפגע בדרך כלל הן אגן הירכיים (70% מהמקרים), עצם הירך (55% מהמקרים), עמוד השדרה המותני (53%), הגולגולת (42%), ועצם השוק (32%). באחוזים יותר נמוכים נפגעים גם עצם הבריח ועצם הזרוע.

גברים נפגעים יותר מנשים בפג'ט, ויש פיזור גיאוגרפי מעניין באופן שבבריטניה המחלה שכיחה במיוחד, יותר מאשר במדיניות מערב אירופיות, וכן במהגרים בריטיים לאוסטרליה, ניו-זילנד ודרום אפריקה, ואילו בסקנדינביה המחלה נדירה, כמו גם בהודו, יפאן וסין, ומדינות אחרות בדרום מזרח אסיה.

ממצאים אחרונים אלה מצביעים לכאורה על כך שרקע גנטי משמעותי במחלה זו, אם כי יש ראיות לכך שגם גורמים "סביבתיים" משחקים תפקיד בהתרחשות פג'ט, שכן בבריטניה ובניו-זילנד חלה ב-25 השנים האחרונות ירידה משמעותית בשכיחות המחלה ובחומרתה.

לעומת זאת, בארה"ב ובאיטליה נשארה התחלואה בפג'ט קבועה מאז תחילת שנות ה-80, ואף התגברה מעט בעיקר באיטליה. הסיבה לשינוי בהיארעוּת של פג'ט במדינות אחדות לעומת אחרות, עשויה להיות השינויים במבנה אוכלוסיות של ארצות רבות בעולמו בדור האחרון: השינוי האתני הבולט במארג האוכלוסייתי של מדינה קולטת הגירה כבריטניה, אליה נוהרת אוכלוסיה ממדינות עם שכיחות פג'ט נמוכה כמו תת היבשת ההודית ודרום-מזרח אסיה, משפיע ללא ספק על אחוזי תחלואה זו.

שמה האחר של המחלה הקרויה על שם המנתח הבריטי שתיאר אותה לראשונה, הוא osteitis deformans, מבטא את אופייה של מחלה כרונית זו המוכרת בגין העצמות המוגדלות, המרוככות והמעוותות.

פעילות מוגברת של ספיגת עצם כתוצאה מפעילות של תאים "מעכלי עצם"-אוסטאוקלסטים, מביאה כצפוי להיחלשות העצם, ולתופעות של כאבי עצם, דלקת מפרקים, עיוותי עצם ושברים.

תופעות אחרות הנגרמות בפג'ט הן לַיֶיֶפת (fibrosis) של מוח העצם, הגברת כמות כלי הדם (vascularity) של העצם, והגדלת מסת העצם. פעילות מוגברת זו של הרס ובניית רקמת עצם, מביאה להופעת רקמת עצם דמוית- מוזאיקה, בה יש תערובת של רקמת עצם צעירה יותר (עצם ארוגה או woven bone) ורקמת עצם בוגרת יותר, עצם לַמֶלָרית בה כבר מופיעים כעין עלעלים של קולגן.

יש השערות לפיהן פג'ט עלולה להתפתח בעקבות הדבקות בנגיף "איטי" ממשפחת נגיפי ה-paramyxo, ויש המצביעים כמועמדים על וריאנט של נגיף החצבת (measles) וכן על נגיף ה-CDV אוcanine distemper virus, שהוא נגיף שכיח בכלבים, שקטעים מחומצת הגרעין שלו התגלו בשיטתPCR  ב-100% מדגימות שנלקחו מחולי פג'ט.

אך לעתים נדירות מתגלה מחלה זו בבני 40 ומטה, וכאמור היא שכיחה יותר בקרב גברים ב-50% מאשר בנשים.

שכיחות המחלה ביותר מבן משפחה אחד, נעה בין 10% ל-40% באזורים שונים בעולם. עובדה זו מגבירה את התחושה בדבר גורם סיכון או גורם אטיולוגי תורשתי המשחק תפקיד בהופעת מחלה זו.

כיוון שגילוי מוקדם ככל האפשר של מחלה זו חיוני, רצוי שבני משפחה מדרגה ראשונה כגון אחים ואחיות, או צאצאים של מאובחנים עם פג'ט יערכו לעצמם אחת לשנתיים-שלוש שנים מדידות של רמת האנזים פוספטאזה בסיסית , שכן אם רמת האנזים מוגברת מומלץ לבצע בדיקות נוספות כגון מיפוי עצמות (bone scan), או צילומי רנטגן, שעשויים לגלות אם עצם מסוימת נפגעה. 

תסמיני המחלה והאבחון: מעניין שתחילת מחלה מאוד מינורית כאשר התסמינים המורגשים בתחילתה הם עייפות ומפרקים נוקשים, והמחלה מתפתחת לאט בצורת כאב עצמות שעלול לעתים להיות חריף, והוא בא לביטוי יותר בעת מנוחה או בשעות הלילה, או כאשר מאמצים את אותה רגל במיוחד.

כפועל יוצא של הגדלת העצמות, מתהווה לחץ על העצבים, מה שמגביר את הכאב.

אך כאמור המדד המעבדתי של האנזים alkaline phosphatase מוגבר, או ממצא הדמייתי פתולוגי.

מבחינה קלינית לא קל לעתים להבדיל בין עצם כאובה הנגועה בפג'ט לבין כאב עצם שהוא משני לאוסטאו-ארתריטיס, או כתוצאה ממפגע שרירי-שלדי כלשהו, או ממחלה ניוונית של חוליות עמוד השדרה, המקרינה כאבים לעצמות.

ממצאים קליניים התומכים באפשרות של פג'ט כוללים מיקום הממצאים באזורים מוגבלים בעצם, ולעומתם ממצאים השוללים פג'ט, כוללים כאבים הממוקמים במפרקים ולא בעצם, כאשר כאבים אלה מחריפים בהנעת המפרק הכואב.

שיפור והחלשת הכאב בעצם בתגובה לטיפול בביפוספונאטים מוסיף חיזוק לזיהוי מקור הכאבים כנובע ממחלת פג'ט. כאשר אדם עם עיוות של עצמות הרגליים וכאבים נלווים שהחלו באופן חד יחסית, צריך לקחת בחשבון אפשרות שאין מדובר בפג'ט אלא דווקא במפגע הידוע כ"פסבד-שבר" המופיע באופן בחלק הקמוּר של העצם המעוותת ואינו מגיב לטיפול בביפוספונאטים. עוד מאפיין של מחלת פג'ט מתקדמת הוא שבשל האופי המטבולי החריף של מחלת העצם, טמפרטורת העור מעל העצם הפגועה מוגברת באופן בולט.

מחלת פג'ט עלולה להיות כרוכה במספר סיבוכים הכוללים התחרשות, שברים,אוסטאו-ארתריטיס משנית, תסמיני דחיסה ולחץ על עצבי הפנים, והיצרוּת של תעלת השדרה. למרות שחלק מתסמינים אלה מתרחשים ושכיחים באנשים קשישים שאינם בהכרח סובלים מפג'ט, מחקרים אפידמיולוגיים מראים שאלה המאובחנים עם פג'ט, הם בעלי סיכון הגבוה פי-3.1 להזדקק להחלפת מפרק צוואר הירך כתוצאה מאוסטאו-ארתריטיס, בהשוואה לאלה בגיל תואם ללא פג'ט, וכן גדול סיכונם להזדקק להחלפת מפרק הברך ב-70% מאותה סיבה, בהשוואה לאלה שאינם לוקים בפג'ט.

סיבוכים נוספים שכיחים הרבה יותר במחלת פג'ט, כוללים איבוד שמיעה (סיכון מוגבר ב-60%),טינטון או tinnitus (סיכון מוגבר ב-50%), טשטוש או dizziness (סיכון המוגבר ב-30%), כאבי גב (סיכון של פי-2.1),אוסטאו-ארתריטיס (סיכון המוגבר ב-70%), והסיכון לשברים גדול בחולי פג'ט ב-20%.

ארתריטיס בפג'ט מקורה בעיוות ובאפשרות של הקשתה של הרגליים (bowing) מה שמגביר את הלחץ על המפרקים הסמוכים. בנוסף, בפג'ט העצמות עלולות לגדול בנפחן מה שמגביר כשלעצמו את עקת השחיקה במפרקים. איבוד השמיעה באחת או בשתי האוזניים עלולה להתרחש כאשר מחלת פג'ט פוגעת בעצמות הגולגולת, ובאופן ספציפי בעצמות שסביב האוזן הפנימית (השבלול).

יש אפילו תיאוריה מעניינת שההתחרשות ההדרגתית שפגעה בבטהובן, הייתה כתוצאה ממחלת פג'ט בה לקה. באותה מידה עלול לחץ של עצמות גולגולת מתרחבות בפג'ט, לגרום לפגיעה בעצב הראיה, ואף לגרום לעיוורון במקרים נדירים.

סיבוך אחר במחלת פג'ט חמורה, בה יש מעורבות של למעלה מ-15% מעצמות הגוף, היא מחלת לב העלולה להופיע בשל המאמץ המוגבר הנדרש מהלב להזרים כמות דם מוגברת דרך העצמות הפגועות. כתוצאה מכך נוצרת התעבּות (היפרטרופיה) של דופן החדר השמאלי, מה שעלול להביא לאי ספיקת לב, ולהסתיידות של מסתם אבי העורקים, כתוצאה מזרימה בלתי סדירה ומוגברת של דם מחדר הלב השמאלי.

כן נרשמו מקרים בפג'ט בהם לחץ מוגבר של עצמות "פג'טית" על עמוד השדרה, יכוך להביא ללחץ על עצבי חוט השדרה, עם איבוד תחושה בעיקר ברגליים, עד כדי שיתוק. סיבוך נדיר העלול להופיע ב-0.5% מחולי פג'ט הוא בהפיכת עצם לסרטנית, אוסטאו-סרקומה. סיבוך נוסף שניתן לזהות בעיקר חולי פג'ט שאינם ניידים, הוא היפרקלצמיה, או עליה ברמות סידן בדם.

מחלת פג'ט נחשבה מאז ומתמיד כמחלה של שיבוש בפעילות התא האוסטאוקלסי "בולע העצם". יש ראיות לכך שתאים הקודמים לאוסטאוקלסט (precursors) בדם ההיקפי ובמוח העצם של אנשים עם מחלת פג'ט, מגלים רגישות מוגברת לפקטורים המעודדים ספיגת עצם, כגון 1,25 dihydroxyvitamin D, וכן RANKL או receptor activator for the nuclear factor κB, דהינו חומר המשפעל קולטן על פני התא האוסטאוקלסטי, ומפעיל גורם הפעלה בגרעין התא הידוע כ-κB.

מציאותם של אוסטאוקלסטים גדולים במחלת פג'ט, הביאה להשערה שיש כנראה פגם בתהליך האפופטוזיס האמור להביא למותם של תאים אלה, ולכן האוסטאוקלסטים בפג'ט הם בעלי שרידות גדולה יותר.

אין כמעט ספק שבמחלת פג'ט יש מרכיב גנטי שהרי ב-15% ממקרי פג'ט, יש בן משפחה נוסף אחד לפחות עם מחלה זו, והסיכון לפתח פג'ט גדול פי-7 עד פי-10 בקרובים מדרגה ראשונה של מי שמאובחן בפג'ט, מאשר באוכלוסיה הכללית.

מאמר מרתק שהתפרסם בשנת 2006 ב-Journal of Bone & Mineral Research, מדווח שבשנים האחרונות זוהו מוטציות  ב-4 גנים הכרוכים בפג'ט או בתסמונות קשורות לפג'ט. הגן החשוב ביותר שמוטציה בו עלולה לגרום למחלת פג'ט קלאסית של העצם, ידוע כ-Sequestosome 1 או SQSTM1, המקודד לחלבון p62, הכרוך באיתות לגורם הגרעיני NFκB. ממצא קריטי הוא שנמצאו מוטציות בגן SQSTM1 המשפיעות על יכולת ההתקשרות של מערכת ה-ubiquitin לחלבונים באוסטאוקלסטים, האמורה להביא להרחקת חלבונים אלה, ומוטציות אלה אחראיות ל-20 עד 50% מכלל מקרי פג'ט משפחתית. לא ברורים עדיין המנגנונים האחראיים לכך שלמחלת פג'ט יש אופי מקומי והיא מופיעה בעצמות מסוימות אך לא באחרות.   

 הטיפול התרופתי במחלת פג'ט: הטיפול מיועד בעיקר למניעה של המשך תהליך ספיגת העצם, ומשפחת הביפוספונאטים היא המקובלת כטיפול הקו הראשון הרווח ביותר. נכיר בראשונה את מבחר התרופות המקובלות היום:

1.etidronate (ידוע כ-Didronel), ניתן פומית כטבלית כאשר התחום המקובל הוא 200 עד 400 מיליגרם אחת ליום ל-3 עד 6 חודשים. בדרך כלל המינון הגבוה יותר של 400 מיליגרם הוא המומלץ, ובדרך כלל ל-3 חודשים. אין ליטול תרופה זו מעבר ל-6 חודשים, אך לעתים לאחר הפוגה של 3-6 חודשים ניתן להתחיל בתקופת טיפול נוספת. נטילת תרופה זו צריכה להיעשות בין ארוחות, ואין מומלץ לאכול או לשתות שעתיים לפני נטילת התרופה וכן שעתיים לאחר נטילתה.

2.pamidronate (ידוע כ-Aredia), ניתן בעירוי תוך-ורידי משך 4 שעות במינון של 30 עד 60 מיליגרם, משך 3 ימים רצופים.

3.alendronate (ידוע כ-Fosamax) ניתן בטבלית של 40 מיליגרם מדי יום משך 6 חודשים. יש להמתין לפחות 30 דקות לאחר נטילת התרופה לפני אכילה או שתייה כל משקה אחר פרט למים. כן אין ליטול כל תרופה אחרת או לשכב באותו פרק זמן.

5.clodronate (שמות מותגLoron  ו-Bonefos), ניתן כטבלית במינון יומי של 400 עד 1,600 מיליגרם למשך 6 חודשים, או בעירוי ורידי של 300 מיליגרם ליום למשך 5 ימים.

4.tiludronate (ידוע כ-Skelid), ניתן בטבלית במינון של 400 מיליגרם אחת ליום, למשך 3 חודשים, וגם כאן מגבלה שאין לאכול או לשתות לפחות שעתיים לפני ואחרי נטילת התרופה.

6.risedronate (ידוע כ-Actonel) ניתן כטבלית במינון של 30 מיליגרם אחת ליום למשך חודשיים, תוך הימנעות אכילה, שתייה או שכיבה 30 דקות מהטיפול.

7. חומצה זלֶדרניתzoledronic acid--(שם מותג Aclasta), ניתן בעירוי לווריד של 5 מיליגרם.

רופאים רבים סבורים שהאמינו-ביפוספונאטים כגוןpamidronate , וכן risedronate וחומצה זולדרונית, עדיפים על פני הביפוספונאטים מהדור הישן כגון etidronate ו-tiludronate לטיפול בפג'ט, כיוון שהם יותר יעילים בהפחתת פעילות העצם (turnover). נראה שדווקא בנושא של הפחתת כאבים יש לחומצה זולדרונית יתרון קל על פני הטיפול ב-risedronate.

תופעות לוואי מקובלות של הטיפולים בביפוספונאטים כוללות מצבים דמויי שפעת חולפת ב-10 עד 25% מאלה המטופלים ב-pamidronate או בחומצה זולדרונית הניתנות בעירוי, אך תופעות קלות אלה נעלמות בדרך כלל אחר העירוי השני ואלה שבאים אחריו. תרופות הניתנות פומית כגוןrisedronate  וחומצה זולדרונית, עלולים לגרום לעתים להפרעות עיכול מתונות, ואילוtiludronate  ו-etidronate עלולות לגרום לעתים לשלשולים. 

כיוון שבדרך כלל מטופלים קשישים הסובלים מפג'ט, הם גם אלה בהם יש חסר דיאטתי של סידן ושל ויטמיןD , רצוי שחסרים אלה יטופלו לפני התחלת הטיפול בביפוספנאטים, כדי למנוע סיבוכים כגון חסר חמור של סידן בדם, העלול להיגרם במיוחד לאחר עירוי לווריד של ביפוספונאטים. כבר בתחילת הטיפול ב-etidronate בשנות ה-80 היו דיווחים על כך שעלולה להופיע באזורים ממוקדים בעצם רכֶכֶת (osteomalachia), ותופעת לוואי זו התגלתה גם כתוצאה מעירוי שלpamidronate , וזאת כנראה כתוצאה מפגיעה במינרליזציה של העצם. כ

יוון שפגם זה במינרליזציה לא ניתן למניעה על ידי טיפול בוויטמין D, נראה שהוא נובע מהשפעה ישירה של ביפוספונאטים על המינרליזציה של העצם ולא בשל חסר בוויטמיןD .

יש לציין שטיפול ב-tiludronate,riosedronate ,alendronate  וחומצה זולדרונית, לא הביאו לפגיעה דומה במינרליזציה של העצם במטופלים עם פג'ט.

כללית, חולים עם פג'ט אמורים להיות מטופלים ביום 1,000 עד 1,500 מיליגרם סידן, כמות נאותה של אור שמש להגברת הסינתזה בעור של ויטמיןD, וליטול מדי יום לפחות 400 יחידות של ויטמין זה. חשוב לחולי פג'ט לשמור על משקל יציב ולא לעלות במשקל, בין השאר על ידי פעילות גופנית מבוקרת, לבל יווצר לחץ מוגזם על המפרקים.  

טיפול אחר בפג'ט, שהוא נדיר יחסית הוא טיפול בקלציטונין. כאשר הוא ניתן התרופה עם שם המותג Miacalcin, ניתנת בזריקה מתחת לעור או לשריר, במינון יומי של 50 עד 100 יחידות, שלוש פעמים בשבו, למשך 6 עד 18 חודשים. למרות שלקלציטונין יש השפעה בשיכוך כאבי העצם, הסיבה שאין נוהגים כמעט לתת אותה היא שהשפעתה נמוכה על תהליכי ספיגת העצם. למרות שטיפולים תרופתיים למניעת תהליכי ספיגת עצם יעילים בפג'ט, יש לעתים שחולי פג'ט סובלים מסיבוכים כגון עקמת (דפורמציה) או אוסטאו-ארתריטיס, ותופעת אלה אינן מגיבות היטב לביפוספונאטים.

 מצבים אלה מצריכים לעתים שימוש במשככי כאבים או התרופות נוגדות דלקת להמעטת התסמינים האמורים. לעתים נוקטים גן בשיטות טיפול לא-תרופתיות, כמו דיקור סיני, או בגירוי חשמלי של העצבים המשמש להחלשת כאבים.

טיפול ניתוחי בפג'ט: התערבות כירורגית נדרשת לעתים בטיפול בסיבוכים של מחלת פג'ט, כאשר היותר שכיח ביניהם הוא החלפת מפרק כגון בברך או בצוואר הירך, במקרים של אוסטאו-ארתריטיס, או ניתוחים במקרים של צורך בקיבוע שברים, או ניתוח פיום העצם או אוסטאוטומיה. בפיום עצם חותכים את העצם מעל או מתחת למפרק, על מנת למקם את המפרק בעמדה טובה יותר, או לתקן עיוות או עקמת של העצם.

פיום עצם נועד לסייע למניעת כאבים של פרקי עצמות נושאות משקל כגון בגפיים התחתונות, בעיקר בברכיים. ניתוחי עצם בחולי פג'ט עלולים להיות מורכבים מבחינה טכנית, בשל התופעות הייחודיות למחלה זו כגון גידול בנפח העצם, עיוות העצם, קשיות העצם וכן הגברה של וסקולריזציה או ריכוז גבוה יותר של כלי-דם.

בדרך כלל, לפני ניתוחים אורתופדיים אלקטיביים כאלה, ניתן טיפול בביפוספונאטים, במטרה לנסות ולהקטין איבוד דם אפשרי במהלך הניתוח.

ניטור מהלך המחלה והשפעת הטיפול: מדידה בדם של רמת האנזים פוספטאזה בסיסית (alkaline phosphatase), משמשת להערכה של דרגתה ורמת הפעילות של פג'ט, ולניטור השפעת הטיפול התרופתי. אנזים זה מעורב בייצור תאי עצם בדם.

בדרך כלל רמה מוגברת של פוספטאזה בסיסית, בשילוב עם רמות תקינות של סידן, זרחן (פוספאט), ורמות תקינות של שני אנזימי הכבד, האמינו-טרנספראזותALT  ו-,AST מתאימים לאבחון פג'ט. התפתחות משמעותית בפיתוח התרופתי מאז שנות ה-70, הביא אותנו כיום לחומצה זולדרונית, שהיא פי 10,000 יותר יעילה מאשר etidronate בעיכוב תהליך ספיגת ועיכול העצם על ידי התאים האוסאוקלסטים. ניסויים קליניים הוכיחו שחומצה זולדרונית, יכולה לדכא טוב יותר את רמת הפוספטאזה הבסיסית, בהשוואה ל-risedronate.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע