חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מחלת אלצהיימר: עדכונים לגבי התקדמות בהבנת המחלה

אהבתם? שתפו עם חבריכם

מחלת אלצהיימר: עדכונים לגבי התקדמות בהבנת המחלה

חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אחרי מחלת הלב ומחלת הסרטן, מחלת אלצהיימר היא המחלה הסופנית השכיחה ביותר באוכלוסייה הקשישה, במדינות המתועשות המערביות. שכיחות המחלה נמצאת בקו-עלייה מתמיד, ובארה”ב חיים כיום 4 מיליוני אמריקנים שאובחנו עם המחלה הזו, המקפחת בזקנים את זיכרונם, את הגיונם, ומוחקת את אישיותם, עוד לפני שהיא נוטלת את חייהם. כמעט 400 אלף מקרים חדשים של אלצהיימר מתגלים כל שנה בארה”ב, וזו לבטח הערכה צנועה ומקופחת: הרבה נפטרים עוד לפני שאובחנה בהם המחלה . השכיחות של המחלה עולה עם הגיל, וכיוון שתוחלת החיים נמצאת בעליה מתמדת, כך גם גדל מספר הלוקים באלצהיימר. בסקר ארוך-טווח שנערך בקרב נזירות במדינת מינסוטה, ואשר החל בשנת 1986, רק 100 מתוך 344 נשים ששרדו עד תום הסקר בשנת 2000 לא הראו כל סימנים של דעיכת זיכרון, בגיל שמעל 84 שנה. אם לא תימצֵא תרופה, המכון האמריקאי הלאומי לבריאות הנפש מעריך שבשנת 2030 יסבלו 8.5 מיליון אמריקאים ממחלת אלצהיימר.

לא קל להדגים את השפעת התורשה על מחלת אלצהיימר. המחלה מתפתחת באופן מאוד הדרגתי, עם סימפטומים התחלתיים מאוד עדינים, וכמו שנאמר כבר רבים הנפטרים טרם אובחנה מחלתם. דווקא בגלל העובדה שאנשים רבים להם בני-משפחה מדרגה ראשונה בהם אובחנה המחלה, מנסים להיבדק ולהיבחן לאבחנה מוקדמת שמא גם הם לקו בה, מצטברות הראיות שאכן למחלת אלצהיימר יש בסיס תורשתי.
הסיכון לילדיהם, אחיהם או אחיותיהם של חולי אלצהיימר ללקות במחלה בהגיעם לגיל 90 שנה הוא של 50%, והסיכוי של תאום זהה של חולה אלצהיימר ללקות
במחלה הוא של כמעט 90%.

סוג מחלת אלצהיימר המתפתחת בגיל המאוחר, בניגוד לוָריאנט של המחלה המופיע כבר בפרטים בשנות ה-40 וה-50 שלהם, הוא הנפוץ ומקיף כ-95% מכלל התחלואה, אך הדפוס התורשתי שלו אינו פשוט. כמו בהרבה מפגעים מוחיים, מעורבים בו גנים אחדים, שיש בהם שוֹנוּת בבני-אדם שונים, ואשר תוצריהם מגיבים באופן שונה, ויש אף השפעה סביבתית. אף על פי כן נעשו לאחרונה צעדים משמעותיים לתיאור הרקע הגנטי של מחלת אלצהיימר.

מערכת רמזים אחת נמצאה במחלת אלצהיימר המתפתחת בגיל המוקדם. היא בדרך כלל נגרמת על ידי אחד משלושת הגנים שסימוניהם APP1 ,presenilin-1 ו-presenilin-2, אשר ממוקמים על כרומוזומים 21, 14 ו-1, בהתאמה. אלה הפגועים בתסמונת Down, או מונגולואידיות, שמחלתם נגרמת על ידי תוספת של עותק אחד של כרומוסום 21, מתחילים לעתים לפתח תסמינים של אלצהיימר כבר בשנות ה-30 שלהם, אולי בגלל שהם מכילים גן APP1 נוסף הממוקם כזכור על כרומוסום 21. למרות שאין שווה-ערך של מחלת אלצהיימר בחיות, עכברים שהשתילו להם בשיטות הנדסה גנטית את הצורות הפגומות של הגנים APP1 או presenilin-1, מתחילים לאבד זיכרונם ואת כושר הלמידה שלהם מוקדם יותר מעכברים לא מטופלים.

מספר חוליות-מקשרות גנטיות זוהו במחלת אלצהיימר של הגיל המתקדם, הכוללות אזור בכרומוזום 10, ואזור אחר על כרומוזום 12. אך את הקשר המשותף המשמעותי ביותר מוצאים בגן הנמצא על כרומוזום 19 המקודד לחומר apolipoprotein E ובקיצור apo E, שהוא החומר העוזר להעביר בדמנו כולסטרול וטריגליצרידים לתאי הגוף. הגן המקודד ל-apo E מורכב מ-3 אללים (או וריאנטים) המכונים E2 ,E3 ו-E4. האלל E2 שהוא נדיר יחסית מספק הגנה מסויימת נגד מחלת אלצהיימר, ולעומתו הוריאנט המסוכן E4 מצוי ב-30% בערך מן האוכלוסייה האמריקאית. אנשים הנושאים את הגן E4 צפויים יותר לפתח מחלת אלצהיימר, והם נוטים לפתח את המחלה בגיל מוקדם. אנשים הטרוזיגוטים, הנושאים עותק אחד של הגן E4, סיכוייהם לפתח את המחלה הם של 50%, ואילו אלה היורשים את האלל הזה משני הוריהם ולכן הם הומוזיגוטיים ל-E4, סיכוייהם עולים על 90%. מחקר אחד הראה ש-71% מבין האנשים מעל גיל 90 שנה לקו באלצהיימר אם הם נשאו את הגן ל- apo E4, כאשר רק 22% מאלה שלא נשאו גן זה לקו במחלה. אנשים עם פגיעה קוגניטיבית קלה, דהינו סימנים לדעיכה אינטלקטואלית ואיבוד זיכרון, שעדיין אינם פוגעים דרסטית בפעילות היומיומית, הנושאים את האלל E4 הם מועמדים סבירים להופעה בעתיד של המחלה במלוא חומרתה. אגב, אנשים הנושאים את apo E4 הם בדרגת סיכון גבוהה לנזק מוחי מכל סוג שהוא: הם מראים סימני שיטיון (dementia) כבר בדרגה נמוכה יחסית של ניוון מוחי, והם נוטים לסבול מפגיעה קוגניטיבית לאחר אירועים כמו שבץ-מוחי, פגיעות ראש, או ניתוח לב-פתוח.

זיהוי גנטי של נשאי E4: אמנם המבדקים לזיהוי E4 זמינים, אך כרוכה בהם בעייתיות פסיכולוגית, אתית ואף חוקית. נכון לעכשיו, רוב האנשים יעדיפו להיוותר בלי ידיעה האם הם בדרגת סיכון גבוהה ללקות במחלה חשוכת מרפא זו. יתרה מכך, רוב האנשים אף מביעים דאגה שמא מידע כזה עלול להגיע לידיעת אחרים, עם המשמעות למשל בנושאי ביטוח בריאות או תעסוקה. הארגונים האמריקניים לנירולוגיה ולגנטיקה רפואית אינם ממליצים על בצוע בדיקות לנשאוּת של E4, הן משום שאין כרגע כל שיטות טיפוליות מונעות להתפתחות המחלה והן כיוון ש-20% מבין החולים באלצהיימר אינם נושאים גן זה. אך גישה נוכחית זו עשויה להשתנות אם בעתיד אכן יתגלו שיטות מניעה יעילות, או אף יזוהו מדדים גנטיים מובהקים ואמינים יותר מ-E4.

פגיעה קוגניטיבית קלה הוא מצב שניתן לזהות בדרך טובה ביותר במבחן של עיכוב בזכירת פרטים (delayed recall)- זכירה וחזרה על נתונים שנלמדו או נקראו כמה דקות קודם לכן. בעבר היו מתייחסים לשכחה של פרטים כאלה כמהלך טבעי של הגיל המתקדם, וההתייחסות אליהם הייתה “סלחנית” במידה מסוימת ואף הוצמדה לה ההגדרה “benign senescent forgetfulness” או “שכחנות שפירה של ההזדקנות”. כיום, מכירים כבר בעובדה שבמקרים רבים, יש בכך סימן מוקדם של אלצהיימר. מחקר שפורסם ב-1999 גילה שב-12% מבין האנשים עם פגיעה קוגניטיבית קלה מתפתחת מחלת אלצהיימר מדי שנה, בהשוואה ל-1-2% של הופעת המחלה בקרב אלה ללא פגיעה דומה. לאחר 4 שנים, 40% מאלה שהופיעו בהם סימני פגיעה קוגניטיבית קלה אכן הוגדרו כלוקים באלצהיימר. האקדמיה הנירולוגית האמריקאית יצאה בשנת 2001 בכתב עמדה על פיו אנשים עם פגיעה קוגניטיבית קלה צריכים להיות מנוטרים על ידי מבחן פשוט של תפקוד אינטלקטואלי הידוע כ-MMSE או Nini-Mental State Examination, וכן מבחנים נירופסיכולוגיים להערכת מצבם.

בשוֹרוֹת מתחום הדימוּת המוחי (brain imaging): גישה עכשווית אחרת לזיהוי שלבים מוקדמים של אלצהיימר, היא בעזרת סריקת דימות של המוח (brain scan): תמונות שהתקבלו בדימות ע”י תהודה מגנטית (MRI), או בשיטת טומוגרפיה ממוחשבת (CT) אך גם בטכניקות הדימות היותר מתקדמות המאפשרות הדגמה של צריכת אנרגיה כגון PET (positron emission tomography) ו-SPECT (single photon emission computed tomography), נראו סימני ניוון או אטרופיה באזורי מוח חיוניים אף לפני שהופיעו סימני פגיעה קוגניטיבית. הפגיעה המוחית האופיינית שניתן לזהות ב-MRI, מופיעה לראשונה באזור של קליפת המוח הנחשב לאזור עיבוד נתוני הזיכרון (entorhinal cortex), לאחר מכן מזהים פגיעה בהיפּוֹקאמפּוּס הסמוך, מרכז מוחי קריטי בין השאר לנושאי זיכרון ולמידה, ולבסוף ניכר הנזק באופן מפושט בקליפת המוח (cerebral cortex). מחקר עדכני הדגים שאנשים קשישים בריאים בהם ניכרה ב-MRI פגיעה באזורי מוח מסוימים היו בדרגת סיכון גבוהה יותר לפתח מחלת אלצהיימר בתחום של 3 שנים הבאות. בדומה הדגימו במחקר אחר, שמבוגרים שעברו בהצלחה את רוב בדיקות התפקוד ולכל היותר הייתה להם פגיעה קוגניטיבית מתונה, ניתן היה לגלות אזורים מסוימים במוחם שצרכו 6-14% פחות אנרגיה בסריקה מוחית בשיטת PET.

הנתון האחרון מרתק ביותר אם כי הוא נמצא בשלבים ראשונים של הבנה והערכה: יש אולי להסיק מנתוני זרימת הדם במוח וצריכת האנרגיה שם על ידי טכניקת הסריקה המוחית PET, על תכונה אחת של מחלת אלצהיימר. אנשים עם מטען אינטלקטואלי גבוה ושנות לימוד והשכלה רבות נוטים פחות לפתח את המחלה, או שהיא מופיעה אצלם בגיל מאוחר יותר. מחקר אחד שהשווה חולים באלצהיימר עם מאפייני מחלה דומים בחומרתם, מצא שזרימת הדם וצריכת האנרגיה המוחית היו הנמוכות ביותר אצל אלה עם היכולת והרמה האינטלקטואלית הגבוהה ביותר. מסקנת החוקרים היא שמוחותיהם של אלה ברמת אינטלקט גבוהה צריכים לכאורה להתנוון באופן יחסי יותר לפני שתסמיני השיטיון האופייניים לאלצהיימר מופיעים. זאת על פי אותה השערה אולי כיוון שאזורי המוח שלא נפגעו מפצים ומְשַכּכִים את סך הכול הפגיעה הקוגניטיבית, ופיצוי זה יעיל ורב יותר במוחותיהם של בעלי השכלה ואינטלקט גבוהים.

אך טכנולוגיות הדימוּת אינן עדיין מספיק מדויקות או אמינות לאפשר אבחון המחלה לפני הופעת תסמיניה. למרות הידע וההבנה הגדלים בפענוח סריקות תפקודיות של המוח, המצלמות את המוח בפעולה, הן עדיין נחשבות לכלים מחקריים שלא הגיעו להבשלה דיאגנוסטית קלינית. סריקה מבנית של המוח בשיטת MRI נותנת תמונת מצב דוממת של המוח (still picture), היעילה למשל בגילוי מצבי שבץ או גידול סרטני מוחי. אך בפועל, האבחון של מצב התחלתי של אלצהיימר תלוי במבחני זיכרון, שפה, התמצאות, וכושר שיפוט, והערכת השינויים הנצפים בכושר מחשבה מופשטת, איבוד יוזמה, כמו גם שינוי במצב-רוח, הלך-נפש ובאישיות.

גישות טיפוליות במחלת אלצהיימר: מבין כל החומרים שיעילותם הוצעה לטיפול במחלה זו, הטיפולים היחידים שאושרו לשימוש על ידי ה-FDA, הן התרופות שמונעות פרוק הנירוטרנמיטור אצטיל-כולין. תאי המוח המושפעים ביותר בשלבים המוקדמים של מחלת אלצהיימר מפרישים אצטילכולין. כל מוח מאבד חלק מהנירונים (תאי העצב) הכולינרגיים בתהליך ההזדקנות, אך באלצהיימר תהליך זה מוחש, בעיקר בהיפוקאמפוס ובקליפת המוח. פעילות האצטיל כולין יכולה להישמר לתקופה קצרה, על ידי תרופות הפוגעות בפעילות האנזים אצטיל-כולין אסטראזה, האנזים המפרק אצטיל-כולין. ארבע תרופות נמצאו יעילות בהקשר זה :
1. Tacrine הידוע כ-Cognex, מעכב הכולינאסטראזה הראשון שהוכנס לשימוש אך נפסל בהמשך כיוון שיש לקחתו 4 פעמים ביום, והוא עלול להיות רעיל לכבד.
2. Donepzil הידוע כ-aricept היא כרגע התרופה הנמצאת בשימוש הרב ביותר באלצהיימר, נלקחת פעם אחת ביום, ויש בה פחות תופעות לוואי.
3. Rivastigmine הידוע כ-Exelon נלקח פעמיים ביום, מעכב לא רק את פעולת אצטילכולין אסטראזה, אלא גם את האנזים בוטירילכולין אסטראזה שפעילותו מתגברת במוח בגיל המתקדם, בעיקר בחולי אלצהיימר.
4. Galantamine הידוע כ-Reminyl אושר לשימוש רק בשנת 2001 פועל על הקולטן הניקוטיני, שהוא סוג נוסף של קולטן לאצטילכולין.

ההבדלים בפעילותם של תרופות אלה קלים. כולן מאיטות את התקדמות המחלה, או מייצבות את המצב לפרק זמן של 6-12 חודשים, ב-שליש עד חצי מהמטופלים. במחקר מבוקר וכפול-סמיות שהושלם לאחרונה דווח למשל ש-Donepezil שניתן משך 9 חודשים, דחה את הצורך להכנסת מטופלים לבתי-אבות סיעודיים ב-21 חודשים, בממוצע. טיפול ב-galantamine נמצא במחקר אחר יעיל בדחיית האישפוז ב-24 חודשים. תופעות הלוואי של תרופות אלה הם בחילה, הקאות התכווצויות שרירים קלות, והפרעות שינה. Rivastigmine עלול להביא לאיבוד משקל מסוים.

התעשייה הפרמצבטית ממשיכה לתור אחר מעכבי כולינאסטראזות יעילים יותר, עם פחות תופעות לוואי. ברור יחד עם זאת שיעילות תרופות אלה היא רק בעיכוב קצר-מועד של התגברות הנזק המוחי שכבר נמצא בעיצומו. אצטיכולין נגרע במוחות של חולי אלצהיימר כיוון שתאי העצב המפרישים אותו מתנוונים. אך אין כל דרך יעילה בשלב זה של ידיעתנו את המחלה, להפסיק או למנוע את מותם של תאים אלה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים