מחלת אלצהיימר: עדכונים לגבי התקדמות בהבנת המחלה
מחלת אלצהיימר: עדכונים לגבי התקדמות בהבנת המחלה
חלק ג` – לחץ כאן לחלק א` – לחץ כאן לחלק ב`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
הנזק החִמצוני ונוגדי חִמצון: ראקציות כימיות שיוצרות אנרגיה החיונית למערכות הגוף השונות, מביאות לשחרור רדיקלים חופשיים, תרכבות פעילות מבחינה כימית הנקשרות להרבה מאוד מולקולות חיוניות כולל DNA, ומסבות להן נזק חמצוני. חמצון ככלל, הוא תהליך חיוני לחיים, ורדיקלים חופשיים בעלי חשיבות בעיקר בעזרה למערכת החיסון להתמודד עם הדבקות של מיקרואוגניזמים. אך עודף חמצון, או חמצון במקום שלא נועד לו, מסב נזק שצריך לתקן בקביעות. אחת הסיבות לניוון רקמות בתהליך ההזדקנות, בין השאר כיוון שהמנגנונים האמורים להגן עלינו בפני הרדיקלים החופשיים, נוגדי חימצון ו"טורפי" רדיקלים חופשיים (scavengers), מאבדים מיעילותם.
חלק מהנזק מקורו במיטוכונדיה, אותם אברונים מאורכים בציטופלזמה של התאים, בהם מתקיימות ריאקציות המספקות לתא את האנרגיה החיונית לו. בתחילת המסלול האבולוציוני של האנושות, המיטוכונדיה היו כנראה יצורים חיים בזכות עצמם, בדמות חיידקים קדמוניים, כך שהמיטוכונדריה מכילים גנים אחדים האופיניים להם, ויש שוני בינם לבין הגנים של התאים בהם הם מצויים. המיטוכונדריה של חולי אלצהיימר מייצרים כמות גדולה במיוחד של רדיקלים חופשיים, וניסויים בחיות מביאים למחשבה שהסכנה של אלצהיימר גדלה על ידי גנים וריאנטים של המיטוכונדריה, המאפשרים לחלבון בתא-עמילואיד לעודד את הפעילות של אנזימים המייצרים רדיקלים חופשיים. בכתב העת Free Radical Research התפרסם בדצמבר 2002 מחקר של כימאים מאוניברסיטת Kentucky, בו הצליחו למקם באופן מרשים את האתרים הרגישים על פני הפפטיד בן 42 חומצות האמינו של הבתא-עמילואיד, הגורמים לנזק החמצוני של חלבון זה. נמצא שמתיונין בעמדה 35, הוא גורם הנזק העיקרי וכן נמצא שעל ידי שחלוף חומצה אספרטית הטעונה מטען חשמלי שלילי בגליצין הניטראלי התבטל הנזק החמצוני והתכונות הנוירו-טוקסיות של בתא-עמילואיד.
כאן נכנס לתמונה נושא הדיאטה לראשונה בהקשר למחלת אלצהיימר. תיאורטית, לאכול פחות היא דרך אחת להגביל את נזקי החמצון במוח, שכן פחות אנרגיה נצרכת משמעותה פחות ייצור של רדיקלים חופשיים. עכברים הנושאים את המוטציה של החלבון האנושי presenilin-1, סבלו פחות מהתדרדרות של תאי מוח כאשר האכילו אותם ב"דיאטת בריאות" המכילה רק 2/3 מתכולת הקלוריות של מזונם הרגיל. למרבית המזל המזון הממוצע היומיומי שלנו מכיל בנוסף לקלוריות, גם נוגדי חמצון. החשובים בין אלה הם ויטמין E, ויטמין C, קארוטֶן (בעיקר בּתָא-קארוטן) ואף את המתכת סֶלֶניוּם. ויטמין E הוא אולי המבטיח ביותר בטיפול של אלצהיימר. מחקר שנעשה ביותר מ-6,000 אנשים בריאים בגיל מעל 65 שנה, נמצא שצריכה גבוהה של ויטמין E הייתה מזוהה עם איבוד מופחת של זיכרון. בניסוי אחר שנערך ב-500 איש, נמצא מִתאם בין רמות ויטמין E בדם לבין דרגות הזיכרון שנמדדו. מחקר שנערך בין חולי אלצהיימר מצא שאלה ביניהם הנוטלים מדי יום טבלית ויטמין E במינון של 2,000 יחידות, הגבוה בהרבה מהכמות הממוצעת של ויטמין זה הנצרכת בדיאטה רגילה, הביאו לדחייה ממוצעת של 6 חודשים את מועד האשפוז בבית אבות סיעודי, בהשוואה לנוטלי פלצבו.
תרופה אחרת הזוכה לתמריץ שיווקי בולט היום כנוגד-חמצון היא ה-ginko-bilboa, תמצית משורש עץ "תלתלי הנערה" היפאני. הוא מאוד פופולארי באירופה כעזר לזיכרון וכושר הריכוז, ונמכר בארה"ב כתרופה צמחית. מחקר השוואתי בשנת 1998 מצא שלתוצר ה-ginko יש השפעה מסוימת המשפרת את הלמידה והזיכרון, כפי שנמצא בשלושה מתוך 4 מחקרים. אך לא קיימת עדיין הסכמה ביחס להשפעת ginko בטיפול בחולי אלצהיימר. מחקר אמריקאי בשנת 1997 מצא השפעה מיטיבה שלו בניסוי שנערך ב-300 חולי אלצהיימר בשלב מוקדם, אם כי מחקר הולנדי דומה לא מצא כל השפעה של התרופה הצמחית הזו.
ההשפעות הרעלניות באלצהיימר של חלבון בתא-עמילואיד, תהליכי דלקת ונזק חימצוני עשויות להיות מנוטרלות על ידי חומרים המופרשים במוח, neurotrphins, המעודדים צמיחה ותיקון של תאי מוח. כעת נשקלת תרופה חדשה, propentophyllin, המעלה את רמתו של גורם הגידול העצבי, NGF או nerve growth factor. כאשר מזריקים מדי יום NGF למוחותיהן של חולדות מזדקנות, משפרים את יכולתן למצוא דרכן במבחן המָבוֹך הפּתַלְתל. בדומה, גם עכברים טרנסגניים, בהם השתילו עותקים נוספים של הגן המקודד ל- NGF, זוכרים טוב יותר את דרכם במבחן המבוך. ניסוי יצירתי במיוחד נערך לאחרונה, בו הִנְדְסוּ באופן גנטי תאים לייצר את גורם הגידול העצבי, NGF. הגן המקודד ל-NGF הוחדר לחומצת הגרעין של נגיף אַדֶנוֹ בלתי מסוכן, והאחרון הוחדר לתוך תאי-עור, שהוזרקו למוחותיהם של קופים מזדקנים. ואמנם במוחות קופים אלה שופרו הקשרים בין תאי העצב והוטבו הזיכרון וכושר הלמידה. כהמשך להצלחת ניסוי זה, נעשה ב-2001 ניסוי אנושי של ממש: לתאי עור של אישה עם מחלת אלצהיימר הוחדר הגן ל-NGF, והתאים ה"משופרים" האלה הוזרקו למוחה של אותה אישה לאזורי ההיפוקאמפוס וקליפת המוח. הכול מצפים לתוצאות ניסוי נועז זה.
המוח הניזוק באלצהיימר: לא מפתיע שכמעט כל נזק המעמיד בסכנה את תפקודו של המוח, עלול להחיש בשלב מאוחר יותר תהליכי שיטיון. מחקר שהתבסס על דוחות בריאותיים צבאיים, מצא שפגיעות ראש בשרות הצבאי, הגדילו בהרבה את הסכנה לפתח בגיל המתקדם מחלת אלצהיימר. מחקר זה הִשווה 548 משוחררי הצבא האמריקאי שהיו מאושפזים במהלך שרותם עם פגיעות ראש, ל-1,228 אנשי צבא לשעבר שלא סבלו מכל פגיעה. שיעור מקרי אלצהיימר היה כפול במקרה של פגיעה מתונה בגולגולת שהביאה לאיבוד הכרה ליותר מחצי שעה. אך אלה מהחיילים לשעבר שפגיעת הגולגולת בהם עשרות שנים קודם לכן הייתה קשה יותר, עם איבוד הכרה ליותר מ-24 שעות, לקו באלצהיימר בשיעור הגבוה פי-4.
גם שבץ יכול לגרום לנזק מוחי דומה. לחץ-דם מוגבר הוא גורם סיכון מוכר לשיטיון ואסקולרי או כתוצאה מריבוי אוטמים מוחיים זעירים, המהווים את מחלת המוח השנייה בשכיחותה בקרב זקנים, והנובעים מאירועי שבץ זעירים ההורסים רקמת מוח בשל אי-ספיקת דם באותה נקודה. לחץ-דם מוגבר יכול גם לגרום ליצירה מוגברת של בתא-עמילואיד או להגביר את הרגישות לנזקי החלבון האחרון. במחקר שהתפרסם ב-2001 בכתב העת British Medical Journal דווח על כך שרמת כולסטרול גבוהה או לחץ-דם מוגבר בגיל הביניים מכפילים את סיכונם ללקות באלצהיימר. חשוב לציין שבהרבה מקרים של שיטיון המתפתח לאיטו קשה להבדיל בין שיטיון על רקע אלצהיימר לבין שיטיון ואסקולרי. ידוע מבחינה היסטו-פתולוגית של מוחות של אנשים עם רקע של אירועי שבץ, שגרמו לאיבוד תאי מוח והתפתחו בהם תסמיני שיטיון, שבמוחות אלה לא נמצאו אלא מעט רבדים (plaques) או סְבָכים (tangles) האופייניים למחלת אלצהיימר קלאסית.
כיוון ש-apolipoprotein E) APOE) הוא חלבון המוליך שומנים בזרם הדם ומעביר אותם לתאי הגוף, ברור הקשר שלו לתפקוד הקרדיו-ואסקולרי, או לחשיבות כשל בפעולתו ליצירת טרשת עורקים. האלל היותר שכיח APOE3 מרחיק שומנים מן הדם יעיל יותר מהאלל APOE4, וקיימת תאחיזה בין נשאוּת האלל APOE4 לסיכון מוגבר למחלת כלי-דם ולב. אך התאחיזה בין APOE4 לבין מחלת אלצהיימר מרתקת אף יותר, שכן מצאו שהנושא את האלל האחרון סיכוייו כפולים ללקות באלצהיימר. נראה אם כן שמפגעי של מערכת הדם שלנו כגון לחץ-דם מוגבר או אי תפקוד יעיל של העברת שומני-דם, עלולים לסייע בטווח הארוך להתפתחות אלצהיימר. ממצאים אלה הביאו לניסויים בשימוש בתרופות לטיפול ביתר-לחץ דם כגון חוסמי תעלות הסידן, או אף ב-Lipitor שהוא atorvastatin תרופה מקובלת להפחתת רמת כולסטרול, בחולים בשלבים מוקדמים של אלצהיימר.
האם אסטרוגנים יעזרו? בתיאוריה יש מספר סיבות להניח שטיפול באסטרוגנים עשוי להיות לעזר במחלת אלצהיימר. הורמונים אלה מגבירים את פעילות אצטילכולין, מעודדים את גדילתם של תאי עצב ואת ההתקשרויות ביניהם, משפרים את זרימת הדם במוח, ולפחות בתנאי מעבדה נראה שאסטרוגנים מעכבים את ההשפעות הרעלניות של בתא-עמילואיד. אסטרוגנים יכולים אף להפחית תהליכי דלקת ונזק חימצוני. סיבה אחרת לעניין באסטרוגנים, היא שדֻווח על כך שנשים המקבלות טיפול הורמונאלי חלופי באסטרוגנים בהגיען לגיל המעבר, נוטות לפתח אלצהיימר בשיעור נמוך יותר שנשים שאינם מטופלות באסטרוגנים. במבחן מנהטן נמצא שטיפול אסטרוגני הפחית ב-50% את איבחונן כלוקות באלצהיימר של נשים נוטלות אסטרוגנים בפרק זמן של 5 שנים מתחילת הטיפול.
תוצאות דומות נמצאו במעקב של 16 שנים בבולטימור, ובמחקר שלישי של 9,000 נשים בקליפורניה שהיו במעקב 14 שנים. אך יש לעתים חולשה מובנית במחקרים אוכלוסיתיים רטרוספקטיביים, שכן המשתתפות לא נבחרו באקראי, ויתכן שהן היו בדרגת קוגניטיביות גבוהה יותר עוד לפני תחילת הטיפול ההורמונאלי. ואכן מספר מחקרים פרוספקטיביים אחדים הולידו תוצאות מאכזבות. כאשר בצעו התאמה לגורמים אחרים כגיל, גזע, רמת השכלה ועוד, לא נמצאה השפעה מיטיבה של טיפול אסטרוגני על דעיכה קוגניטיבית. מחקר שפורסם בשנת 2001 בביטאון הרופאים האמריקאים JAMA, בחן השפעת טיפול אסטרוגני בנשים שעברו בעברן ניתוח לכריתת הרחם, ולא נמצאה ירידה בקצב ההתדרדרות של מחלת אלצהיימר משלב מחלה קל לשלב מחלה מתון. מחקר נוסף שבחן השפעת התרופה Premarin, המשלבת אסטרוגן ופרוגסטין, לא הפיק תוצאות מרשימות.
ניסוי נוסף שנמשך 3 שנים בחן את השפעת Raloxifene (המשווק כ-Evista), תרופה המגיבה באפן סלקטיבי בקוטלני אסטרוגן אחדים, לא הביאה לתוצאות מובהקות.
לסיכום, דומה שמחלת אלצהיימר שתוארה לראשונה בשנת 1905 על ידי אלואיס אלצהיימר מפרנקפורט, בחולה הראשונה שתוארה מעולם, אוגוסטה ד` בת ה-55, חרגה זה מכבר בתודעת הציבור מהמימד הצר של עוד תופעה שיטיונית האורבת לנו בערוב ימינו. מחלת אלצהיימר היא מושג, שמעבר למאפיינים הקליניים המובהקים, דבק בו מיתוס דֶמוֹני של עננת סוף הדרך המתקדרת מעלינו, עד כדי איבוד צלם אנוש. נראה שדווקא הישגי הרפואה בתחומים אחרים, שהביאו להגדלה בלתי פוסקת בתוחלת החיים, דווקא הם הביאו את מחלת אלצהיימר לממדיה הנוכחיים מבחינת אחוז החולים בה באוכלוסיה המבוגרת. במציאות בה יותר ויותר אנשים חוצים את גיל ה-80, ואף גיל 90 שנה הוא בר-השגה, אלצהיימר יהפוך לבן-בית בתוכנו. הבנת מנגנוני מחלת אלצהיימר והמולקולות המשחקות בה תפקיד, יסייעו בחקר הדרכים למניעתה, לדחיית התחלת התסמינים שלה או הטיפול בה, שהם עדיין משאלת לב.
בברכה, פרופ` בן עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
