חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מחלת אלצהיימר מהתלת בחוקריה: על כישלונו של התכשיר solanezumab חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג
 לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

רבות כבר דובר על כך שהתארכות תוחלת החיים בעשרות השנים האחרונות,
מגמה שאינה נחלשת עם הזמן, גובה מאִתנו מס כבד, שהרי שנים ארוכות יותר אינן בהכרח
“שנות איכות”. 


ואכן, כאשר אתה כבר בעשור השמיני או התשיעי לחייך הלב מתחיל לבגוד, ואולי אף יותר
מכך, מערכת העצבים והמוח משדרים אי-שביעות רצון בתופעות כמו פרקינסון ושיטיון
לסוגיו. ובין כל התסמינים שאנו מזהים עם הגיל המאוד מתקדם מזדקרת במלוא
חומרתה מחלת אלצהיימר, המוחקת את הכושר להבין דברים, ולזהות את הקרובים לנו ביותר,
ומותירה את הלוקים בה בדמדומים העלולים להימשך שנים לא מעטות.

על פי דו”ח “עובדות ונתונים” משנת 2016 של איגוד
האלצהיימר בארה”ב, יותר מ-5 מיליוני אמריקאים חולים במחלה זו
בארה”ב, ועוד 15 מיליון בני משפחה או מטפלים המסייעים לחולה במשטר
סיעודי וטיפולי הדוק. 


נתונים מספריים קשים אלה צפויים על פי ההערכה לשלש את עצמם בשנת 2050, אלא אם כן
יימצאו טיפולים יעילים. מחלת אלצהיימר היא הגורם השישי במעלה לתמותה בארה”ב,
והיא המחלה היחידה בין 10 גורמי התמותה המובילים שלא ניתנת למניעה, להבראה או
אפילו להאטה.
בשנת 2015 הייתה העלות הכוללת בארה”ב של טיפול, ואשפוז סיעודי וכוח אדם
המשועבד לטיפול צמוד בחולי אלצהיימר 336 מיליארד דולר, והעלות  השנתית הזו
תגיע בשנת 2050 לסכום הבלתי נתפס של טריליון דולר.

כמו בכל מחלה הפוגעת בנו, המחקר הרפואי מנסה בראש ובראשונה להבין מהו
הגורם האטיולוגי שבבסיס המחלה, שהרי הבנת הגורם למחלה תסייע אולי לנטרל אותו
ולמנוע את המחלה. 


כך גם עם מחלת אלצהיימר שכבר משנת 1907 בה תוארה לראשונה היא מתעתעת בנו באשר
לסיבת היווצרותה. עם השנים התגבשה תיאוריית שקיעת חלבון העמילואיד במוח, שהרי
בחינה היסטו-פתולוגית של מוחות אלה שנפטרו במחלה, גילתה את המשקעים של צברי
β-amyloid, ורבים גרסו שזהו אחד
התהליכים המוקדמים והמרכזיים של המחלה (
Winblad וחב’ ב-Lancet
Neurology
משנת 2016).
כיוון שייחסו לחלבון העמילואיד את תפקיד המפתח בגרימת אלצהיימר, עלתה מטבע הדברים
ההיפותזה שאם נצליח להרחיקו, אולי יעלה בידנו להסב את המחלה לאחור, או אפילו למנוע
את הביטוי הקליני של השיטיון. אך כפי שסיכמו
Cummings וחב’ בשנת 2014 ב-Alzheimers Research
& Therapy
, מבין כל התכשירים והגישות הלא-רבות שפותחו
כדי למנוע הצטברות
β-amyloid, הכישלון היה מנת חלקם של כולם, זאת למרות שניתן היה להשיג בפועל
ירידה בהתבטאות חלבון עמילואידי זה, אך ללא כל שיפור של הביצועים
הקוגניטיביים.  

כעת הגיע תורה של תרופה ניסויית חדשה להיכשל ביעדה. מדובר בנוגדן
החד-שבטי 
solanezumab, שפותח על ידי חברת Eli Lilly לטיפול בחולי אלצהיימר, וזכה לכיסוי ניכר
ואוהד באמצעי התקשורת כ”הבטחה הגדולה” אך הגיע כעת בניסויים קדם-קליניים
phase
III
כנראה לסוף דרכו (McCartney ב-British Medical Journal משנת 2015). 


אכן קשה שלא להצטרף למאמר מערכת זה של מרגרט מק’קרטני ,מפרשניות הרפואה המיומנות
ביותר, בביקורת הצינית שלה נגד מאמרם של
Hodgekiss ו-Macrae שהתפרסם ביולי 2015 בעיתון רב התפוצה Daily Mail תחת הכותרת: “פריצת
דרך אמיתית בטיפול באלצהימר עם תכשיר המאט את המחלה ב-30%”. 
אך לא רק 2 עיתונאי 
Daily Mail אלה יצאו מעורם לשבח את solanezumab בשלב מוקדם מאוד של
ניסויים קדם-קליניים “מבטיחים ומעודדים”. גם
Eric Karran ראש עמותת Alzheimer’s
Research UK
 בראיון ביולי 2015 ל-BBC, הביע התרגשות מסגולותיה של תרופה זו וציין ש”ייתכן ואנו
נמצאים על סף פריצת דרך רדיקאלית ובשורה לחולים במחלה”. 

התקשורת הבריטית המשיכה לשבח ולקלס תרופה שעדיין לא הוכיחה עצמה בשגרת
הטיפולים בחולים השיטיוניים: ערוץ 4 של הטלוויזיה שם, כמו גם היומון הנפוץ
Daily Telegraph שבחו את ענק הפרמצבטיקה Eli Lilly על התרופה “העוצרת
את המחלה” באנשים עם תסמינים מתונים שלה, שעשויה להיות זמינה בעוד 3 שנים.
אפילו שר הבריאות הבריטי,
Jeremy Hunt, בירך את Eli Lilly על מה שהוא הגדיר כ-“massive step forward”.  

מקשה Margaret McCartney ושואלת: אני כרופאה המטפלת בחולים אלה ומתמודדת עם שאלות בני
המשפחה, יצאתי לבחון האם יש לראות אמנם ב-
Solanezumab תכשיר מבטיח של ממש, ומתי
נוכל להציעו כטיפול למטופלינו? 


ואכן,
McCartney פנתה ישירות לחברת Eli Lilly לתהות על
סגולות התכשיר, והתברר שאלו דווחו אך ורק בכינוס בודד בארה”ב שאורגן ומומן על
ידי חברה זו ובו סוכמו תוצאות 2 מחקרים,
EXPEDITION 1 ו-EXPEDITION 2 בהם נבחנה solanezumab כנגד פלצבו, אך לא בהם לא
הושגו הבדלים משמעותיים בין התרופה והביקורת באשר ליעדי הניסוי העיקריים (
primary
endpoints
).
יחד עם זאת לטענת החברה “בחינת ההישגים הקוגניטיביים בתת-קבוצה של מטופלים עם
תסמינים מתונים של שיטיון הניבה תוצאות מעודדות”. 

לטענת Eli Lilly ניסוי המשך תחת הכותרת EXPEDITION-EXT הראה “שהיו הבדלים משמעותיים בין
מטופלים ב-
solanezumab בשלב מוקדם של המחלה לבין אלה שטופלו בשלב מאוחר
יותר שלה, והבדלים אלה נותרו משמעותיים גם לאחר 52 שבועות טיפול”. 

McCartney המשיכה להקשות על Eli Lilly וביקשה פרטים מדויקים על
אותם “הבדלים משמעותיים שנבעו מהטיפול”, והחברה נאלצה לספק לה ללא חמדה
אנליזת ביניים שדווקא לה לא ניתן פומבי: מדובר במבחן
MMSE או mini mental
status examination
, מבחן מקובל שדווקא בו לא נמצא כל הבדל בין מטופלי solanezumab ומטופלי פלצבו.
שני מבדקים קוגניטיביים נוספים בוצעו במשתתפי הניסוי של
Eli Lilly, מבדקים הידועים כ-ADAS-Cog14 ו-ADCS-iADL, אך גם ב-2 מבדקים אלה
היבול היה דל עם הבדלים זעומים בין 2 קבוצות המטופלים השיטיוניים.

מהו מנגנון הפעולה של solanezumab ? נוגדן חד-שבטי זה נקשר לפפטידי β-amyloid, העוברים צימות
(אגרגציה) ויוצרים את הרבדים (
plaques) המוחיים, המהווים שלב מוקדם בפתולוגיה של אלצהיימר (Villemagne וחב’ ב-Lancet
Neurology
משנת 2013). 


נוגדן זה נקשר לאפיטופ המרכזי של המונומר
amyloid-β המורכב מ-7 חומצות האמינו KLVFFAD (על פי Krespi וחב’ ב-Scientific
Reports
משנת 2015), ובזיקה פיקומולרית (Watt וחבריו ב-Acta
Neuropathologica
משנת 2014). 
אפיטופ זה נחשב לאתר היווצרות הגרעין של האוליגומריזציה של
, ואכן אוליגומרים אלה של נחשבים להיות טוקסיים
לנוירונים.  

הנוגדן solanezumab נחשב כמי שפועל כ”ביב השופכין” של (על פי De Mattos וחב’ ב-Proceeding
National Academy of Science USA
משנת 2001), המסייע לזרימה של מאזורי המוח המרכזיים
לאזורים הפריפריים, מה שמגביר את הרחקת
מאזורי המוח החיוניים.

בנוסף, הקישור של solanezumab ל-amyloidβ42, מה שמגביר את מסיסותו של האחרון, ומפחית את שקיעתו במוח.

הניסויים הקדם-קליניים עם solanzumab: העדות הראשונה לכך שנוגדן חד שבטי זה נקשר
ל-
, באה מניסויים בעכברים
טרנסגניים המבטאים את חלבון ה-
האנושי, בהם הושג שיפור במודל העברי של מחלת אלצהיימר.
טיפול בעכברים אלה הגביר את ריכוז
בדם, כאשר האחרון היה קשור כולו ל-solanezumab. כמו כן בניסוי בעכברים
נמצאה ירידה ברמת
הן במוח והן ברבדים (plaques).

הניסויים הקליניים עם solanezumab

ניסוי
phase
I
-ניסוי מבוקר כנגד פלצבו בו ניתנה הזרקה אחת של solanezumab ל-19 חולי אלצהיימר בשלבי
מחלה קלים-עד-מתונים.
התכשיר נסבל במטופלים ללא תופעות טוקסיות או תופעות לוואי חמורות, אך לא נרשמו
במטופלים עם התכשיר שיפורים קוגניטיביים, מה שיוחס לכך שניתנה רק הזרקה אחת. ניסוי
phase
II
 נערך בהשתתפות 52 חולי אלצהיימר עם מחלה קלה-עד-מתונה, והוא
היה אקראי, מבוקר כנגד פלצבו כפול-סמיות.
המשתתפים קיבלו אחת לשבוע זריקה של התכשיר או של פלצבו, למשך 12 שבועות. מטופלי
solanezumab קיבלו את התכשיר
בעירוי ב-4 מינונים: 100 מיליגרם כל 4 שבועות, 100 מיליגרם מדי שבוע, 400
מיליגרם כל 4 שבועות, ו-400 מיליגרם מדי שבוע.

תוצאות ניסוי phase II זה היו כדלקמן: בפלזמת הדם רמות amyloid β גדלו במהלך הניסוי באופן
פרופורציוני למינון התכשיר שניתן בעירוי. 


גם בנוזל השדרה
CSF נמצאה עליה ברמת amyloid β40 ו-amyloid β42, על חשבון פפטידי עמילואיד אלה במוח.
אך יחד עם זאת לא נמצא כל הבדל משמותי בזיכרון ובקוגניציה של המטופלים בתכשיר או
בפלצבו.
תוצאות שני ניסויי
phase III, שהיו אף הם ניסויים אקראיים, כפולי-סמיות ומבוקרים כנגד פלצבו,
היו גם כן מאכזבות במובן שלא נמצא הבדל בקוגניציה ובזיכרון בין קבוצת המטופלים ב-
solanezumab (עירוי של 400 מיליגרם
אחת ל-4 שבועות למשך 18 חודשים) לבין אלה שטופלו בפלצבו (
Doody וחב’ ב-New England
Journal of Medicine
משנת 2014).

בניסוי EXPEDITION 1 השתתפו 1012 מטופלים, ואילו לניסוי EXPEDITION 2 גויסו 1040 מטופלים. 


למרות שלא נמצא הבדל משמעותי בקוגניציה ובזיכרון בין 2 קבוצות הטיפול, אותרה
תת-קבוצה של חולי אלצהיימר שלביה הקלים של המחלה, בה הטיפול ב-
solanezumab האט במידה מסוימת את
ההחמרה בקוגניציה (מבחני
ADAS-Cog11 ו-ADAS-ADL), ממצא שלא נמצא באלה עם מחלה בשלב מתון.
אך גם כאן הבשורה לא עמדה בפתח: לאור התוצאות המבטיחות של האטת המחלה בשלביה הקלים
(
mild) החליטה Eli Lilly ביולי 2013 ליזום ניסוי phase III נוסף, תחת הכותרת EXPEDITION 3, בו נכללו רק אלה עם
תסמינים קלים של המחלה, שטופלו ב-
solanezumab במינון של 400 מיליגרם כל 4 שבועות למשך 80 שבועות. ניסוי
גדול זה שהתבצע ב-39 מרכזים רפואיים כלל 2,100 משתתפים.

לאחר מכן יכלו אלה החפצים בכך להמשיך בטיפול עד 208 שבועות. אך למרות
התקוות הרבות שתלו בניסוי אחרון זה, הוא נכשל בהדגמת שיפור במצב המטופלים כפי
שדווח בבולטין של
Eli Lilly מתאריך 23 בנובמבר 2016. 


נראה שלמרות התוצאות הדלות של ניסויי
EXPEDITION לא רק Eli Lilly התפתתה לערוך ניסויים עם solanezumab: עמותת DIAN או Dominantly
Inherited Alzheimer’s Network
עורכת בימים אלה ניסוי phase II-III שיימשך 5 שנים, לבחינת solanezumab, ואילו חברת Roche מנסה גישה של
אימונו-תרפיה עם תכשיר חדש בשם
gantenerumab ב-210 קשישים א-תסמיניים או כאלה עם תסמיני שיטיון קלים ביותר,
שהם נשאים של מוטציות אוטוזומליות-דומיננטיות בגנים הקשורים לאלצהיימר
presenilin-1,
presenilin-2
.ו-APP.  

ביוני 2016 החלה חברת Eli Lilly ניסוי phase III שאמור להימשך 5 שנים, באנשים בני 65 שנה ומעלה עם תסמינים
פרודורמאליים המעידים על מחלת אלצהיימר ממשמשת ובאה. הניסוי כולל 2,450 אישה ואיש,
הממלאים קריטריונים של
IWG או Intelligence Working Group או של MCI או Mild Cognition
Impairment
. משתתפי הניסוי נבחרו על סמך ממצאים חיוביים בסריקת הדמיה של PET, המגלה משקעים
עמילואידיים, והטיפול יכלול שנתיים של עירויים אחת לחודש של
solanezumab או פלצבו, כדי לעקוב אחר
שינויים במדרג (
scale) הידוע כ-ADAS-Cog14.  

נמשיך ונדון בסוגיית אלצהיימר במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים