מחלת אלצהיימר מהתלת בחוקריה: על כישלונו של התכשיר solanezumab חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

כעת אנו מגיעים לשאלה מהי הסיבה לתוצאות הכושלות של ניסויים קליניים
מושקעים ביותר, שנקטו בגישה ההגיונית של נטרול והרחקה של המשקעים העמילואידים ממוחותינו
תוך שימוש בנוגדן חד שבטי הנקשר לחלבונים מזיקים אלה. 

הטיעון הנשמע מחוגים רפואיים המקורבים לנושא, הוא שתוצאות שליליות אלו אינן שוללות
את ההיפותזה של העמילואיד כמקור המחלה, אלא שהטיפול המתואר עם solanezumab היה צריך להתחיל מספר
עשרות שנים קודם לכן, עוד לפני שהעמילואיד החל גורם לנזק לתאי העצב.

טיעון אחר שנשמע, הוא שהניסויים הקליניים מסוג EXPEDITION כללו אולי משתתפים
שלא היו בהם משקעים כאלה, באופן שלנוגדן לא הייתה כל השפעה מועילה. אכן, למרות
כישלון ניסויים אלה, התפרסם בשנת 2016 ב-Nature מאמר מערכת פרי עטם של Abbott ו-Doldin, הטוענים שניסויים אלה
"אינם הורגים את התיאוריה המובילה של מחלת אלצהיימר".

לעומתם, הטוענים שתיאוריית ה-β-amyloid במחלת אלצהיימר עדיין שנויה במחלוקת (Herrup ב-Nature
Neurosciences משנת 2015, ו-Morris וחב' ב- Acta Neuropathologica Communications משנת 2014. 

הטיעון שעולה ממאמרים אלה הוא שלמרות שהפשטות של תיאוריית ה-amyloid cascade הופכת אותה לאטרקטיבית.
יש בתיאוריה זו כדי להעריך הערכת-חסר את הסיבוך שביצירת תוצרי ביקוע של הקודמן (precursor) של חלבון העמילואיד, ל-β amyloid אך גם למספר ניכר של
פרגמנטים שגם להם ייתכן ויש חלק בתהליך השיטיון (Hunter ו-Brayne ב-Alzheimers Research & Therapy משנת 2012 וב-Methods of
Molecular Biology משנת 2016).
צמד החוקרים האחרונים טוען שאחת הסיבות לכישלון הגישה של נטרול והרחקתamyloid  β  על ידי נוגדנים
ספציפיים לחלבון זה, היא ההינעלות על תיאוריה שלטת לפיה β amyloid הוא החלבון הנוירוטוקסי
היחיד בתהליך הפתולוגי של הופעת אלצהיימר, תיאוריה הרחוקה מלהיות מוכחת באופן חד
ערכי.

החוקרת האוסטרלית הידועה בתחום בריאות הציבור, Carol Brayne, מעלה במאמר מערכת
המתפרסם בדצמבר 2016 ב-British Medical Journal מספר השגות בתחום המדובר. לדבריה, חוקרים של מחלת אלצהיימר נוקטים
בשפה אחידה הנובעת ממחקרים של מחלה זו באוכלוסייה צעירה יחסית הנמצאת בסיכון מוגבר
לסוג "הטהור" יותר של המחלה, ופחות מתבססת על מחקרים הנוגעים למחלה
באוכלוסייה מבוגרת בהרבה, דהיינו אנשים בשנות ה-80 לחייהם, שהיא בסופו של
דבר האוכלוסייה הנפגעת ביותר מהמחלה. 

המחקרים באוכלוסיות צעירות יותר נוטים לתמוך בתיאוריית העמילואיד,
ונוטים יותר לביצוע הניסויים במודלים של חיות או במערכות תאי-עצב in vitro. ניסויים אלה מספקים מידע
המצביע על טיפולים, מידע שאינות תמיד רלוונטי לאוכלוסיות הקשישות של הלוקים במחלה.

כיוון ששיטיון בחולים מבוגרים יותר מורכב יותר ובעל אופי
"מעורב" יותר, ולכן גם "פחות נוח" להבנה ולטיפול, יש נטייה
להשקעה פחותה יותר במחקר ובגישות הטיפוליות של פלח אוכלוסייה זה, למרות שהוא מהווה
בבירור רוב גדול בקרב הלוקים באלצהיימר.

מחקרי אוכלוסיות הראו שהיחסים בין הנוירו-פתולוגיה לבין הביטוי
של תסמינים של שיטיון, אינם כה חדים וברורים בגיל המתקדם. לדוגמה, בקשישים
הנוירו-פתולוגיה הקשורה ל-β amyloid יכולה להיות חמורה בנבדקים המבוגרים ללא כל שיטיון, והיא עשויה
להיות נעדרת לחלוטין דווקא באלה עם שיטיון (Brayne וחב' ב-Journal of
Alzheimers Disease משנת 2009). 

כדי לנסות ולהעניק הסבר להבדלים בין 2 מצגי אלצהיימר באוכלוסיות בגיל
שונה, הוצע המושג של "מחלת אלצהיימר קדם-קלינית". אך
בתחום המאוד מורכב הזה קשה לבחון את המושג האחרון.

על פי Brayne, הכישלון של solanezumab צריך לשמש כ"צלצול מעורר" שצריך לעודד יותר מחקר
בהופעת אלצהיימר באוכלוסיות צעירות לעומת קשישות. יש לעתים הצהרות בנוסח
ש"שיטיון אינו חלק מתהליכי ההזדקנות הנורמאלית", ואף על פי כן הזקנה
מהווה את גורם הסיכון הממשי והמובהק ביותר של שיטיון. יש יותר מדי מאפיינים
מקבילים האופייניים למחלת אלצהיימר בין אלה המופיעים ב"הזדקנות
נורמאלית" (Hunter וחב' ב-Molecular Neurobiology משנת 2013, ו-Wahl וחב' ב-Ageing Research Review משנת 2013).
ככל שנלמד להכיר טוב יותר את הביולוגיה של ההזדקנות, כך ניטיב להבין את היעדים
הנוירו-פתולוגיים שבבסיס מחלת אלצהיימר (Kennedy וחב' ב-Cell משנת 2014).

וכמו שנכונים הדברים לגבי מחלות כה רבות מנת חלקה של האנושות ומנגנוני
התהוותן, כן גם בתחום מחלת אלצהיימר: נדירים מאוד המקרים בהם מחלות נגרמות על ידי
גורם או מנגנון יחיד ובלעדי, ולכן מציאת הפתרונות התרופתיים או טיפוליים צריכה
להתייחס למגוון רחב יותר של גורמי מחלה (Brayne ו-Davis ב-Lancet משנת 2012). 

גם בתחום האלצהיימר עצות טובות בנוסח הגברת פעילות גופנית במעלה השנים, דיאטה
בריאה, הימנעות מעישון, והימנעות מנטילה מופרזת של תרופות שיש לגביהן חשד של סיוע
להופעת שיטיון, הן עצות שיש להדגיש במידה רבה יותר מכפי שהן מודגשות כיום.
  

Karl Popper, מגדולי הפילוסופים של המדע במאה ה-20 אמר:   "Whenever a theory
appears to you as the only possible one, take this as a sign that you have
neither understood the theory nor the problem which it was intended to solve.” ובתרגום
חופשי: "כל אימת שתיאוריה מסוימת נראית לך כתיאוריה היחידה האפשרית, קח זאת
כסימן שאו שלא הבנת אותה, או שלא הבנת את הבעיה שתיאוריה זו אמורה לפתור".

נראה שרוח אמירה זו של Popper מתאימה לרוח הדברים של Bayrne באשר להבנת התרחשות אלצהיימר. ב-2 התרשימים
הבאים מודגמת תיאוריית העמילואיד, לעומת המחלוקות ואי-הוודאויות  סביב תיאוריה זו:

היפותזת אלצהיימר המקובלת:
היפותזת
העמילואיד יוצאת מההנחה שצימות (אגרגציה) של amyloidβ מאתחלת מפל (cascade) של אירועים הגורמים
בסופו של תהליך למחלת אלצהיימר. 
מוטציות משפחתיות בגנים PSEN1, PSEN2 ו-APP כרוכות באלצהיימר של הגיל המוקדם.
מעריכים שגורמי סיכון אלה משפיעים על הביקוע שלamyloidβ  מ-APP, מה שמוליך לאוליגומריזציה ויצירת רבדים (plaques) של amyloidβ. אנשים עם תסמונת Down או trisomy 21, המכילים 3 עותקים של
כרומוזום 21, ולכן גם 3 עותקים של APP, סובלים מהופעת אלצהיימר בגיל המוקדם. הסיכון הגנטי החזק ביותר
להופעת אלצהיימר בגיל המתקדם, היא הנוכחות של לפחות אלל אחד של APOE4.
לא ברור מה מאתחל את ההצטברות של amyloidβ בגרסה המאוחרת של אלצהיימר, אך ההשערה היא שיכולים להיות מספר
גורמים המסייעים להתרחשות זו כגון פינוי מופחת של amyloidβ כתוצאה מהגנוטיפ APOE.
מניחים שהאוליגומריזציה של amyloidβ מאתחלת מפל אירועים בו נכללת יצירה של  סבכים (tangles) נוירופיברילאריים המורכבים מחלבון tau מזורחן ביֶתֶר, איבוד של
סינפסות, מות נוירונים ודלקת נוירונאלית מפושטת, בעיקר באזורי מוח הקשורים ללמידה
ולזיכרון, כמו ההיפוקמפוס. ככל שעומס העמילואיד גדל, האיבוד הדרמטי של סינפסות
ונוירונים מוביל לשיטיון ההולך ומתגבר. 

חילוקי דעות ואי-עקביות בהיפותזת
העמילואיד הנוכחית: 

1.
שקיעה של amyloidβ מתרחשת גם באנשים נורמאליים
מבחינה קוגניטיבית;
2. יש מִתאם חלש בין כמות ה-plaques לבין קוגניציה;
3. האופי הביוכימי והנוכחות in vivo של ריכוזים אוליגומריים של  amyloidβאינו ברור;
4. מודלים קדם-קליניים של אלצהיימר המבוססים על מוטציות הקשורות למחלה בגיל
המתקדם, נוטים באופן מועדף להסתמך על היפותזת העמילואיד;
5. אי אפשר להסביר על ידי היפותזת העמילואיד הטרוגניות פתולוגית או מפגעים מוחיים
אחרים הדומים למצבי שיטיון;
6. ל- amyloidβיש גם תפקיד פיזיולוגי נורמאלי, ועל ידי פגיעה בו על ידי נוגדנים
ייתכן ויש פגיעה בתפקודים הפיזיולוגיים התקינים שלו לאורך זמן;
7. גורמים גנטיים הכרוכים עם מחלת אלצהיימר יכולים לעבור אינטרפרטציה ללא כל תלות
בעמילואיד;
8. תפקיד הביקוע של APP מסובך יותר מאשר רק יצירה של amyloidβ, מה שמרמז לכך שחברים
אחרים במשפחת APP עלולים לשחק תפקיד בהתקדמות המחלה;
9. עדיין לא ברורים הגורמים המסייעים לאיבוד סינפסות, איבוד נוירונים והדלקת
הנוירונאלית;
10. הקשר הפתולוגי בין amyloidβ וחלבון tau אינו ברור עדיין;
11. האִתחוּל של שיטיון בתסמונת Down הוא מאוד ואריאבילי, זאת למרות הנוכחות של plaques פיברילאריים ב-100% האלה
עם תסמונת Down עד הגיעם לעשור החמישי לחייהם;
12. הגנוטיפ APOE4 הוא בעל מספר השפעות תפקודיות ולא קשור רק לפינוי של amyloidβ, כולל הקשר שלו לדלקתיות
מוגברת.

נראה אם כן שסימני השאלה בדבר היווצרות אלצהיימר בהחלט רבים, וכל זמן
שלא נכיר את מנגנון המחלה לפרטיו, יקשה עלינו לצפות לתרופה יעילה להילחם במחלה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.