מחלת אדיסון: גילוי מוקדם ועקרונות הטיפול, חלק ב`
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
פיגמנטציה בולטת היא ממצא פיזי אופייני ביותר למחלת אדיסון (מופיעה ב-94% מהמקרים), והיא נובעת מגירוי מתמשך של תאים קורטיטרופיים (cortitrophs) בקדמת ההיפופיזה.
באופן ספציפי פיגמנטציה זו נובעת מפעילות צולבת בין ACTH שנוצר בתאים אלה והקולטן melanocortin-1 על פני תאים יוצרי מלנין, מלאנוציטים. ההורמונים MSH או melanocyte stimulating hormone ו-ACTH, מקורם באותה מולקולת קודמן POMC או pro-opiomelanocortin, שאחרי יצירתה בקדמת ההיפופיזה היא מבוקעת ליצירת –MSHγ, ACTH ו-β-lipoprotein.
תת היחידה ACTH עוברת ביקוע נוסף ליצירתα-MSH , שהוא ה-MSH החשוב ביותר לפיגמנטציה של העור.
פיגמנטציית-יתר זו מופיעה על כל הגוף, כולל חלקים לא חשופים לשמש, ומודגשת במיוחד בכפות הידיים, ברירית של החלק הפנימי של הלחי (buccal mucosa), בשולי השפתיים, וסביב הפטמות. פיגמנטצית-יתר אינה מופיעה באי-ספיקה שניונית של האדרנל כיוון שבחולים אלה אין עלייה ברמת ACTH. אין מוצאים היפר-פיגמנטציה באי-ספיקה שניונית ושלישונית של האדרנל.
תסמינים נוספים באחוזים נמוכים בהרבה הם כמיהה (craving) למזון מלוח (ב-16% מהמקרים), תחושת טשטוש (ב-12% מהמקרים), בּהֶקֶת עור (vitiligo) ב-10-20% מהמקרים, וכאבי שרירים או מפרקים (ב-10% מהמקרים).
פתוגנזה של מחלת אדיסון:
אדרנליטיס אוטו-אימונית יכולה להתחלק למספר שלבי התקדמות.
עם התפתחות המחלה, הלוקים מאבדים לאורך שנים אחדות את תפקוד קליפת בלוטת האדרנל. שלושת שלבי המחלה הראשונים בהם אין עדיין תסמינים קליניים, כוללים את הרקע הגנטי בהימצאות הגנים HLA-B8 ו-DR4, את שלב הגירוי הסביבתי או הפיזיולוגי הגורם ליצירת נוגדנים כנגד האדרנל ושלב נוכחות הנוגדנים כנגד 21-hydroxylase, כאשר ב-90% מהמקרים אין כל תסמינים קליניים.
בשלב הרביעי מתפתחת אי-ספיקה גלויה של האדרנל עם עייפות, אנורקסיה, בחילות, והיפר-פיגמנטציה.
בשלב החמישי המתאפיין בתגובה מופחתת ל-ACTH מופיעים תסמינים של לחץ-דם נמוך שעלול לגרום למצב של הלם (משבר אדיסוני) וסכנת חיים.
בבדיקה גופנית יימצאו חלק מהמאפיינים הבאים:
לחץ דם נמוך בעמידה (תת לחץ-דם אורתוסטטי) ברוב אלה עם תת-ספיקה ראשונית של הבלוטה. מצבים קליניים כמו סוכרת type 1, מחלת בלוטת התריס כגון Hashimoto thyroiditis, כמו גם vitiligo, לעתים קרובות מתרחשים ביחד עם מחלת אדיסון, זאת תחת מה שידוע כ-autoimmune polyendocrine syndrome.
הטיפול במחלת אדיסון מוכחת:
חולה במחלה זו יזדקק לטיפול הורמונאלי משלים למעשה כל ימי חייו, כאשר הטיפול מלווה ניטור תקופתי קבוע של רמת ההורמונים הרלוונטיים. המינון של קורטיקו-סטרואידים צריך להיות המינון הנמוך ביותר האפשרי שמעלה את רמת ההורמונים הללו לתחום הנדרש, כדי להימנע מתופעות לוואי לא-רצויות של עודף בהורמונים אלה. הטיפולים ההורמונאליים המקובלים הם כדלקמן:
א. גלוקו-קורטיקו סטרואידים: Prednisone במינון של 3-5 מיליגרם ליום
ב. מינרלו-קורטיאידים: Fludcortisone acetate במינון של 0.05 עד 0.2 מיליגרם אחת ליום. בתקופת הקיץ ייתכן שצריך להגביר את המינון ל-0.2 מיליגרם ליום, בגלל איבוד מוגבר של מלחים בהזעה. יש לנטר תקופתית לחץ-דם ורמות נתרן ואשלגן בנסיוב, ורמת renin בפלזמה.
ג. אנדרוגנים: Dehydroepiandrosterone (DHEA), במינון של 25-50 מיליגרם אחת ליום. יש לנטר מצבי רוח, תחושת שביעות רצון ו-libido באופן תקופתי.
נכון להיום אין טיפול זמין להפסקת ההרס האוטו-אימוני של קליפת בלוטת האדרנל. כללית הטיפול החלופי בגלוקו-קורטיקוסטרואידים כולל מתן פומי של prednisone או hydrocortisone.
גברים עם מחלת אדיסון לא זקוקים לטיפול חלופי באנדרוגנים, כיוון שהאשכים יכולים לייצר רמת טסטוסטרון נאותה, אך נשים חולות באדיסון עשויות לזכות ביתרונות בטיפול משלים באנדרוגנים, כיוון שבנשים האדרנל הוא המקור היחיד ליצירתם.
מטה-אנליזה של Alkatib וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2009, בה נסקרו 10 ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרי-פלצבו, מצאה שמתן DHEA הביא לשיפור קל באיכות החיים בנשים עם אי-ספיקת האדרנל.
כשל טיפולי:
טיפול בהורמוני התירואיד באנשים עם מחלת אדיסון בלתי-מאובחנת, עלול לגרום להחמרת משבר האדרנל, כיוון שהורמוני תירואיד מגבירים את הפינוי של קורטיזול בכבד. בנוסף, מאובחנים חדשים של מחלת אדיסון, יכולים לחוות עלייה ברמת הורמוני התירואיד, כיוון שגלוקו-קורטיקוסטרואידים מעכבים באופן נורמאלי הפרשת הורמוני התירואיד.
באנשים עם סוכרת type 1, הופעה של היפוגליקמיה בלתי-מוסברת, וירידת הדרישה לאינסולין, יכולים להיות מהסימנים המקדימים למחלת אדיסון.
מפגעים אוטו-אימוניים אחרים שעלולים להתרחש במקביל למחלת אדיסון:
בערך מחצית מאלה עם מחלת אדיסון הנגרמת על ידי אדרנליטיס אוטואימונית, מפתחים מחלה אוטו-אימונית נוספת במשך חייהם, מה שמחייב ערנות ותשומת לב מוגברת לאפשרות זו כפי שסיכמו Zelissen וחב' בסקירתם משנת 1995 ב-J Autoimmun. נמנה את המחלות האוטו-אימוניות "הנוספות" על פי תדירות התרחשותן:
א. מחלה אוטו-אימונית של התירואיד (מחלת השימוטו או מחלת Graves) שיכולה להופיע בשלב זה או אחר של החיים ב-22% מאלה עם מחלת אדיסון.
הדרך להיווכח במחלה האוטו-אימונית הנוספת היא במדידת רמת TSH או thyroid-stimulating hormone, ורמת הנוגדנים העצמיים לאנזים thyroid peroxidase.
ב. מחלת צליאק יכולה על פי O’leary וחב' במאמרם משנת 2002 ב-Quarterly Journal of Medicine להופיע ב-12% מבין החולים במחלת אדיסון. יש צורך למדוד את רמת הנוגדן העצמי ל-tissue transglutaminase.
ג. מחלת סוכרת type 1 מופיעה ב-11% מבין הלוקים במחלת אדיסון, זאת על פי מחקריהם של Erichsen וחב' במאמרם משנת 2009 ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism וכן ממחקרם של Kasperlik-Zaluska וחב' שהתפרסם כבר ב-1991 ב-Postgraduate Medical Journal. במקרה זה הטסטים המקובלים שיש לבצע הם מדידת המוגלובין-A1C, וכמובן מדידת רמת גלוקוזה בצום, ורמת נוגדנים עצמיים לתאי β של בלוטת הלבלב.
ד. מחלה אוטואימונית נוספת שעלולה להופיע ב-10% מחולי אדיסון היא היפו-פאראתירואידיזם. במקרה זה הבדיקות שיש לבצע הם רמות סידן ורמת ההורמון הפאראתירואידי PTH)) בנסיוב.
ה. אי ספיקה ראשונית של השחלות הידועה גם כ-autoimmune premature ovarian failure, המופיעה בשנות הפוריות עם תסמינים של חסר אסטרוגנים (ובנוסף נטייה להסמקה, עייפות, הפרעה בכושר הריכוז ואַל-וסת או amenorrhea) על פי Husebye ו-Lovas בסקירתם משנת 2009 ב-Endocriniology Metabolism Clinics of North America. במקרה זה הטסט שיש לבצע הוא קביעת רמת FSH או follicle stimulating hormone.
ו. אנמיה ממאירה (pernicious anemia) שמופיעה ב-5% מחולי אדיסון, ויש לבצע ספירת דם כללית, רמת ויטמין B12, וקביעת נוכחות נוגדנים עצמיים לתאים הפריאטלים של הקיבה.
ז. כשל ראשוני של בלוטות המין (hypogonadism) מופיע ב-2% מחולי אדיסון, וכאן יש צורך במדידת רמת טסטוסטרון, רמת FSH, ורמת ההורמון LH.
משבר אדיסוני:
לעתים מספר תסמינים לא-אופייניים כגון כבאבי בטן וחולשה ניכרת עלולים להתדרדר למשבר אדיסוני שהוא תרחיש חמור שעלול להתבטא בלחץ דם נמוך מאוד עד כדי תרדמת (coma). משבר אדיסוני יכול להופיע במקרים של מחלת אדיסון שלא אובחנה קודם לכן, תהליך פתולוגי העלול להשפיע לרעה על תפקוד הבלוטה כגון שטף-דם באדרנל, או בעיה נלווית כמו זיהום או טראומה כלשהי.
משבר אדיסוני יכול להופיע בצורות שונות כגון כאב חד וחודר ברגליים, כאב גב תחתון או כאב בטן מתמשכים, הקאות קשות ושלשולים עד כדי התייבשות, לחץ-דם נמוך משמעותית, נטייה לעילפון, היפוגליקמיה, בלבול, פסיכוזה, דיבור לא ברור, ישנוניות (לתרגיה) חמורה, היפר-קלמיה, פרכוסים, חום גבוה.
הפרוגנוזה של מחלת אדיסון: עם טיפול תרופתי הורמונאלי מוקפד ומעקב צמוד, אלה עם מחלת אדיסון עשויים להתמיד באורח חיים יחסית סביר.
מספר ידועי שם שסבלו ממחלת אדיסון היו נשיא ארה"ב ג'ון קנדי, הסופר צ'רלס דיקנס, ולאלף אלפי הבדלות גם אוסאמה בין-לאדן, שהיה ידוע כצורך כמויות גדולות של sulbutiamine לטיפול בתסמיני המחלה. על כך כבר נאמר שמחלות אינן בוררות את הלוקים בהן.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
