חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מחלות מעיים דלקתיות, גישות חדשות בטיפול במחלות מעי דלקתיות, חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


מחלות מעי דלקתיות (להלן IBD), בהן כרכשת או קוליטיס כיבית (ulcerative colitis) ומחלת קרוהן הם שני המפגעים היותר בולטים, מהוות בעיה בריאותית משמעותית ברחבי העולם, כאשר שכיחותן נמצאת בקו-עלייה, כמשתמע מסקירה של Molodecky וחב’ ב-2012 ב-Gastroenterology.


נראה ש-IBD פוגע ב-1.4 מיליון אמריקאים, כאשר המחלה תוקפת בעיקר בגיל שבין 15-30 שנה.


מחלת קרוהן פוגעת בעיקר ב-ileum (המעי העקום, שהוא החלק האחרון הנמוך ביותר של המעי הדק), וכן במעי הגס, אך יכולה לפגוע בכל איזור במעיים באופן בלתי רציף 
 
(skip lesions).

קוליטיס כיבית פוגעת בעיקר בחלחולת (רקטום) אך יכולה לפגוע בכל איזור של המעי הגס, או אף במעי כולו (pancolitis), והפגיעה היא בעלת אופי רציף.


 


במחלת קרוהן הדלקת היא לרוב טרנסמוּרלית (שפוגעת בכל העובי של דופן המעי), בעוד שבקוליטיס כיבית הדלקת מוגבלת בדרך כלל לרירית (מוקוזה) של המעי.


מחלת קרוהן יכולה להיות כרוכה עם גרנולומות במעי, ונוכחות גרנולומות בקרוהן גרמה לחוקרים לסבור שמדובר במחלה דלקתית זיהומית, שגורמים לה חיידקים דמויי מיקובקטריום, אם כי לא הוצגה מעולם נוכחות חיידקים אלה בתרביות של רקמת מעי מחולי קרוהן. 


המחלה מתחילה כתהליך דלקתי של שכבת הרירית והתת-רירית, ובהמשך  תופיע חסימה של כלי הלימפה ובצקת לימפתית של התת-רירית.


 


הבצקת נוצרת כתוצאה מהצטברות החומר הלימפתי המורכב מחלבונים ושומנים מה שגורם להופעת גרנולומות, ולימפוציטים המסתננים בשלב הראשון לשכבה התת-רירית, וממנה לשכבות עמוקות יותר בדופן המעי.


תהליך בצקתי זה מביא לעיבוי הדופן המעי, ולהצרות נְהוֹר (lumen) המעי. פרט להסננה של לימפוציטים מופיעים תאי פלזמה מרובים כמו גם אאוזינופילים. כאשר התהליך עובר את הרירית, מופיע תפליט שעובר התקשות וגורם להופעת הידבקויות  בין לולאות המעי, כאשר בנקודות ההִדבקוּת הללו מופיעים נצורים (פיסטולות) בין המעי לשלפוחית השתן או אף לעור. 


 


נצורים בין לולאות המעי מביאים לעתים להופעת לולאות עיוורות (blind loops) , בהן מתרבים חיידקים שגורמים להפרעות בספיגת המזון ועיכולו.


בתהליך הדלקתי בקרוהן יכולה להיווצר הִתנקבוּת (פּרפוֹרציה), וכן מורסות מקומיות בין לולאות המעי.


תהליך הבצקת תורם להתעבות רירית המעי ולהיעלמות הקריפטות, כמו גם להפרעות בהתכווצות המעי. התהליך הדלקתי מסתיים לרוב בליֶיפת (פיברוזיס) של הקטע הנגוע, הגורם להיצרות נהוֹר המעי, ולהופעת חסימות מעי בלתי שלמות.


 


בקוליטיס כיבית יש מאפיינים פתולוגיים שונים:


פגיעת המחלה היא בעיקר ברירית ובתת-רירית, ובשונה ממחלת קרוהן היא אינה פוגעת בשאר שכבות דופן המעי.


הדלקת המופיעה במחלה זו דומה לתהליכי דלקת במקרים של הדבקות הכרכשת בחיידקי שיגֶלָה או גונוריאה וכן בטפילים כאמבות.


בשלבי המחלה המוקדמים יש הסננה של תאים פולימורפו-נוקלארים אל תוך הקריפטות ע”ש Lieberkuhn, ויצירה של תחילת תהליך מוּרסתי, עם פגיעה באפיתל שנושר, באופן שמאפשר יצירה של כיבים. 


בחולים הלוקים בדלקת דוהרת של הכרכשת (fulminant colitis). התהליך עלול לעתים פחות שכיחות (2-5% מהמקרים) לחצות את הדופן לכל עובייה ולגרום להתכייבות מאוד מסוכנת. הנזק לרירית מביא להופעת שלשולים דמיים תכופים, והנזק לתהליכי הספיגה של הכרכשת גורם לאיבוד מים ואלקטרוליטים בצואה. תהליכי הדלקת מביאים להצטלקות המעי ולהצרתו. מחלה זו פוגעת בעיקר בחלחולת (rectum) ומשם מתפשטת לאורך הכרכשת.


 


אלה הסובלים מ-IBD הם בדרגת סיכון גבוהה יותר לסבול מכולנגיטיס ראשונית או Primary Sclerosing Cholangitis שהיא הפרעה בה דרכי המרה עוברות היצרות והצטלקות. חסימות בצינורות המרה גורמות להצטברות נוזל המרה בכבד, ולפגיעה משנית בתאי הכבד. 


כמו כן, הקושי בשחרור נוזל המרה למערכת העיכול, מקטין את יכולת הגוף לספוג שומנים מהמזון, ובהם ויטמינים מסיסי שומן שונים (E, D, A ו-K). 


הסיבה לכולנגיטיס ראשונית לא ברורה, אך קיימת סברה שההפרעה עלולה לנבוע כתוצאה מתהליך אוטואימוני.


 


ההתקדמות של כולנגיטיס ראשונית איטית, כאשר עקב חסימת הצינוריות המרה, נוזל המרה אינו מנוקז כראוי והצטברותו בגוף עלולה לגרום לצהבת ולגרד.  עמדוֹן בצינוריות (cholestasis) החסומות עלול להוות מקור לזיהומים, עד כדי  זיהום כללי, ובחסימה ממושכת, עלול הכבד להינזק מהצטברות המרה עד כדי


אי-ספיקתו.


 


מעניין שעישון משפיע באופן שונה על 2 מחלות מעי אלה: מעשנים נמצאים בסיכון גבוה יותר לחלות בקרוהן, ונוטים לסבול ממהלך מחלה קשה יותר, בעוד שמעשנים לשעבר או לא מעשנים כלל, נמצאים בסיכון גבוה יותר לקוליטיס כיבית.


אנו מביאים עובדה כמעט פיקנטית זו, לא על מנת לעודד אנשים לעשן על מנת להפחית סיכונם ללקות בקוליטיס כיבית, אלא רק להדגיש פעם נוספת את “חולשותיה” של האפידמיולוגיה הקלינית: לעתים היא נותנת תמונה סטטיסטית מובהקת על קשר בין “סיבה” ל”מסובב”, בלי שיש בין השניים כל קשר מנגנוני או הגיוני. 


 


רקע משפחתי משמעותי יותר במחלת קרוהן מאשר בקוליטיס כיבית. אך באופן כללי שתי מחלות אלה סיבותיהן האטיולוגיות מגוונות (multifactorial). יש בהן כנראה שילוב של רקע גנטי וסביבתי-נרכש, כגון שינויי דיאטה, שימוש באנטיביוטיקה, והפלורה של חיידקי המעי שתורמים אף הם חלקם לעלייה בשכיחות 2 מפגעים אלה במאה האחרונה.  


כאמור, נוכחות הגרנולומות בחולי קרוהן אינה מחויבת לאבחנת המחלה, ולכן הנטייה לכרוך מבחינה אטיולוגית בין המחלות הגרנולומטוטיות לבין מחלת קרוהן אינה מקובלת. תיאוריה אחרת מתייחסת למחלת קרוהן כאל מחלה אוטואימונית, כאשר נוכחות של תאי ענק ע”ש Langerhans מרמזת לכאורה על אופי אימונולוגי של המחלה. התגובה לטיפול בסטרואידים ולתכשירים ממשפחת הסלזופירינים השייכת לrheumatic drugsdisease modifying anti או DMARD, תומכת גם כן בהנחה זו.


 


אטיולוגיה מקובלת נוספת למחלת קרוהן היא למעורבות של נגיפים כנראה מקבוצת

ה-RNA, המתבססת על נוכחות של גופיפים דמויי-נגיפים קטנים בתאי המעי של אלה עם מחלת קרוהן.  כמו כן יש מזכירים אפשרות של ספיגת טוקסינים מהמזון, פגמים מטבוליים, אף בסיס פסיכו-סומאטי.

 


באשר לאטיולוגיה אפשרית לקוליטס כיבית התיאוריות האוטואימוניות מקובלות יותר מאחרות. בחולים אלה מוצאים רמות גבוהות של נוגדנים נגד תאי האפיתל של הכרכשת, שהם דומים לנוגדנים נגד ליפופוליסכריד של חיידקי E. Coli.


יש כנראה מעורבות של המערכת החיסונית האדפטיבית.


בחולים אלה מוצאים שינויים באוכלוסיות הלימפוציטים מסוג T ו- B, וכן הפרעות במערכת אימונוגלובולין מסוג IgG, שאחראיות כנראה לכרוניות המחלה. תיאוריה אחרת מעלה אפשרות של מזון המכיל כמות גדולה של עמילופקטין מביא לעיכוב פעולת האנזים פפסין, ובעקבות כך לשינויים פתולוגיים במעי.


 


הגישות החדשות בהתנהלות התרופתית במקרה של מחלות מעי דלקתיות (IBD):


 


באופן מסורתי, הגישה הפופולארית ביותר לטיפול ב-IBD, הייתה להתמקד בעודף הפעילות של מערכת החיסון הנרכשת (adaptive) שמתפתחת במהלך חיי האורגניזם עקב חשיפתו לפתוגנים, וייחודה בכך שרכיביה פועלים באופן בררני וספציפי: כל תא או מולקולה המשתייכים אליה מסוגלים לפעול כנגד פתוגן מסוים אחד ויחיד. לכן, בניגוד לתגובה החיסונית המולדת (innate), שהינה זהה באופן עקרוני בקרב כל הפרטים המשתייכים למין מסוים, התגובה החיסונית הנרכשת משתנה מפרט אחד באוכלוסייה למשנהו בהתאם לניסיון האישי שרכש, כלומר בהתאם לפתוגנים אליהם נחשף במהלך חייו מערכת החיסון הנרכשת כוללת את הלימפוציטים מסוג B ו-T ואת הנוגדנים.


 


הגישה הטיפולית המסורתית הייתה בין היתר להשתמש בנוגדנים חד-שבטיים המעכבים את פעילות TNF-α, שהייתה מקובלת משך כ-15 שנה, ולפי הערכה


כ-1.3 מיליון טופלו בתכשירים אלה.


הראשון ביניהם היה infliximab  (שם מותג Remicade) שאושר לשימוש על ידי

ה-FDA במחלת קרוהן באוגוסט 1998.

ההיגיון בשימוש בתרופה זו היה ש-TNF-α הוא ציטוקין המשחק תפקיד בתגובות

אוטו-אימוניות, ואלו משחקות תפקיד במחלת קרוהן.

מעניין לציין ש-infliximab הוא נוגדן “בן-כלאיים”: במקור הוא פותח כמקובל בתאי היברידומה ממקור עכבר, אך כיוון שבהזרקתו לבני אדם, עלולה מערכת החיסון האנושית להגיב כנגד החלבון ממקור עכבר, יצרו נוגדן חד שבטי כימֶרי, בו 75% מהנוגדן הם ממקור תאי אדם, ורק 25% מנוגדן זה הם תוצר של תאי עכבר.


 


למרות שבדיעבד שימש הנוגדן infliximab גם לטיפול בקוליטיס כיבית, יש לציין שהוא לא אושר במקור על ידי ה-FDA לטיפול במחלה זו. Infliximab מיועד כאמור לנטרל את TNF-α, הקשור יותר לתאי החיסון Th1, שעה שקוליטיס כיבית נחשבת כמפגע המזוהה עם פעולת תאי החיסון Th2.


אלא שהסובלים עם מפגע מעי זה, החלו להיות מטופלים עם infliximab, על בסיס הממצאים של 2 ניסויים קליניים גדולים תחת השם ACT1 ו-ACT2 (או Acute Ulcerative Colitis Treatment) שנערכו בשנת 2005 על ידי Paul Rutgeerts


ו-William Sandborn .


ניסויים אלה הראו ש-44-45% מחולי קוליטיס כיבית שטופלו עם infliximab למשך שנה אחת הגיבו לתרופה, בהשוואה ל-21% מהמטופלים שהגיבו לפלצבו. הטיפול

ב-inflixuimab הוא בעירוי תוך-ורידי של 5 מיליגרם/ק”ג אחת ל-6 עד 8 שבועות, טיפול שבניסויים קליניים הביא לתגובה בקרב כ-80% מהמטופלים תוך 4 שבועות, כאשר משך הזמן עד לתגובה היה שבועיים ברוב המקרים. התכשיר יעיל גם לריפוי נצורים לעור בכ-70% מהמקרים.

 


נמשיך ונדון בגישות רפואיות חדשות לטיפול במחלות דלקתיות של המעי במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים