מחלות מעיים דלקתיות, גישות חדשות בטיפול במחלות מעי דלקתיות, חלק ד`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ג' לחץ כאן      לקריאת חלק ב' לחץ כאן    לקריאת חלק א' לחץ כאן

מה לגבי תופעות לוואי?

ראשית מעניין לציין שרק ב- 3.7% מכלל המטופלים ב-vedolizumab נמצאו בפלזמה נוגדנים כנגד הנוגדן האמור לא מעט בגין היותו נוגדן "אנושי", ממצא צפוי שחיוני להדגישו בהשוואה למצב בו הנוגדן החד-שבטי היה ממקור של עכבר. 

בסך הכול התרופה הייתה סבילה עם תופעות לוואי נסבלות, כדלקמן: לא נמצאו הדבקות משמעותיות בין מקבלי התרופה לעומת מטופלי פלצבו; לא נמצא אף מקרה של PML.

היה מקרה אחד של מטופל בן 66 שנה שנפטר 14 יום מתחילת הטיפול מתסמונת כלילית חריפה שאינה מיוחסת לטיפול.

לא נמצאו הבדלים משמעותיים בפרופילים הביוכימיים או ההמאטולוגיים בבדיקות הדם, ולא נפגעו תפקודי הכבד במטופלים בתרופה.

לא הייתה עליה בספירת הלימפציטים, ולא נרשם אף מקרה של תגובה אנאפילקטית או למה שמכונה serum sickness או "מחלת הנסיוב הזר" שהיא תגובה שמופיעה לעתים 7-12 ימים אחרי הזרקת נסיוב זר, כשהתסמינים כוללים פריחה, חום, כאבי מפרקים וקשרי לימפה מוגדלים.                          

כאבי ראש הופיעו ב-12.9% ממקבלי התרופה, לעומת 10.2% ממטופלי פלצבו; הדבקות של דרכי הנשימה העליונים נרשמו ב-8.4% ממקבלי התרופה, לעומת 7.6% מקבוצת הפלצבו; בחילה הופיעה ב-6.1% לעומת 6.9%; כאבי בטן ב-5.6% לעומת 3.6%; כאבי מפרקים ב-9.0% לעומת 9.1%; אנמיה נמצאה ב-5.6% לעומת 5.8%; שיעול ב-5.8% לעומת 4.7%; אינפקציות חמורות ב-1.9% לעומת 2.9%; הופעת מחלה סרטנית ב-0.2% מבין מטופלי התרופה לעומת 1.1% ממטופלי פלצבו.

בניסוי GEMINI II שנועד לבחון את יעילות הטיפול ב-vedolizumab במינון עירוי של 300 מיליגרם במחלת קרוהן פעילה, היו גם כן 2 מדגמים (cohorts): מדגם אחד של השריית הפוגה בתסמינים, כלל 368 חולים שנבחרו באקראי לקבל באופן כפול-סמיות בזמן 0 ולאחר שבועיים את התרופה או פלצבו.

בקבוצת הניסוי השנייה (open label), השתתפו 747 חולים שקבלו עירוי של vedolizumab בזמן 0 ולאחר שבועיים, כאשר הערכת המצב הקליני נעשתה 6 שבועות מתחילת הטיפול.

בשלב הניסוי של שימור ההפוגה בתסמינים (maintenance trial) השתתפו 461 מטופלים שהגיבו בצורה חיובית לטיפול בתרופה, שנבחרו באופן אקראי לקבל את התרופה או פלצבו אחת ל-4 או ל-8 שבועות לתקופה כוללת של 52 שבועות.  

תוצאות ניסוי זה היו כדלהלן:

אחר 6 שבועות מתחילת הטיפול, 14.5% מבין אלה במדגם הראשון שטופלו עם vedolizumab הגיעו להפוגה בתסמינים, ואילו בקבוצת הפלצבו רק 6.8% הגיעו להפוגה זו.

מבין המטופלים בשלב השריית ההפוגה בהם הושגה תגובה בטיפול בתרופה, אלה שהמשיכו להיות מטופלים כל 4 שבועות בתרופה, 39.0% המשיכו להיות בהפוגה לאחר 52 שבועות, בעוד אלה שטופלו בתרופה אחת ל-4 שבועות, 36.4% נמצאו בהפוגה מתסמינים לאחר 52 שבועות. לעומתם, בין אלה שהגיבו לטיפול בתרופה ונכנסו להפוגה לאחר 6 שבועות, שהמשיכו להיות מטופלים בפלצבו, רק 21.6% עדיין היו בהפוגה לאחר 52 שבועות.

באשר לתופעות לוואי:

ב-4% מכלל המטופלים ב-vedolizumab נמצאו בנסיוב נוגדנים כנגד התרופה. דלקת הגרון וחללי האף נמצאה ב-12.3% מהמטופלים ב-vedolizumab לעומת 8.0% של מטופלי פלצבו; כאבי מפרקים נמצאים באופן כמעט שווה, 13.5% לעומת 13.3%; כאבי ראש היו פחותים במטפלים בתרופה בהשוואה לפלצבו (11.9% לעומת 15.6%); חום הופיע רק ב-12.7% ממטופלי התרופה לעומת 13.3% מקבוצת הפלצבו); בחילה נמצאה ב-11.1% ממטופלי התרופה לעומת 10.0% ממטופלי פלצבו; כאבי בטן ב-9.7% לעומת 13.0%; הדבקות נגיפיות או בקטריאליות של דרכי הנשימה העליונים נמצאו

ב-6.6% לעומת 5.6%; עייפות ב-6.5% לעומת 4.7%; הקאות ב-6.0% ממטופלי התרופה לעומת 7.6% ממטופלי פלצבו; כאבי גב ב-4.7% לעומת 4.0%; לא נרשמו בשתי קבוצות הטיפול מקרי PML או מקרי אנפילקסיס.

בסך הכול אירועים בריאותיים חמורים נרשמו ב-24.4% ממטופלי התרופה לעומת 15.3% ממטופלי פלצבו; אינפקציות חמורות נרשמו ב-5.5% של מטופלי התרופה לעומת 3.0% מקבוצת הפלצבו1 והיו 4 מקרי סרטן בקרב מטופלי התרופה, לעומת מקרה אחד בלבד בין מטופלי פלצבו.  

תוצאות 2 ניסויי GEMINI אלה הוצגו על ידי חברת TAKEDA היפאנית בפני ברשות האירופית לאישור תרופות בתאריך 7 במרס, 2013, ובתאריך 21 ביוני 2013, הוצגו תוצאות אלי בפני ועדת אישור התרופות של ה-FDA, כטיפולים במחלת קרוהן ובקוליטיס כיבית. ב-4 בספטמבר קבלה התרופה סטאטוס של הערכה במסלול מוחש (priority review status).

הדגש בבקשת האישור לתרופה זו שהיא תוכנס לשימוש במקרים של אחת מ-2 מחלות המעי הדלקתיות בשלב מתון עד קשה של המחלה, לאחר שנכשל לפחות אחד מבין הטיפולים הקונבנציונאליים במקרים אלה כדלהלן:

במחלת קרוהן טיפולים היו מקובלים עד כה טיפולים כוללים גלוקו-קורטיקוסטרואידים, אנטגוניסטים של TNF-α, או תכשירים מדכאי מערכת החיסון כגון azathioprine, מרקפטופורין או מתוטרקסאט.

הטיפולים המקובלים עד עתה בקוליטיס כיבית כמו אמינוסליצילאטים הם יעילים באופן מתון, גלוקו-קורטיקוסטרואידים עלולים לגרום לתופעות לוואי לא-רצויות, ואינם ספקים את היתרון בשימור ההפוגה בתסמינים (maintenance therapy).

אנטגוניסטים של TNF-α, למרות יעילותם היחסית חושפים את המטופלים למצבי הדבקה חמורים כמו הדבקה בשחפת, כפי שהראו Keane וחב' בטיפול בנוגדן infliximab המנטרל את TNF-α, במאמר שפורסם ב-2001 ב-New England Journal of Medicine.  

בתאריך 9 בדצמבר 2013, הוועדה המייעצת בתחום תרופות גסטרואנטראליות של

ה-FDA, דנה בנתונים שהוצגו בפניה על vedolizumab כטיפול במחלת קרוהן ובקוליטיס כיבית.

בהצבעה שהתקיימה לאחר הדיון על הבטיחות והיתרונות הפוטנציאליים של התרופה בהשוואה לתופעות הלוואי שלה, התוצאה הייתה 21 מחברי הוועדה הצביעו "בעד" ואף לא אחד הצביע "נגד". בהצבעה שנערכה על יתרונות התרופה לטיפול בקוליטיס כיבית התקבלה תוצאה זהה של 21 נגד 0.

בהצבעה על יתרונות התרופה לטיפול במחלת קרוהן התוצאות היו 20 "בעד" ורק 1 "נגד".

בתאריך 20 במרס 2014, המליצה CHMP, שהיא הוועדה לבחינת תרופות לשימוש אנושי של ה-Europran Commission, על חוות דעת חיובית לאפשר שיווק של vedolizumab.

בתאריך 27 במאי 2014 התרופה אושרה לטיפול ב-2 מחלות המעי הדלקתיות ב-28 המדינות החברות באיחוד האירופי, כמו גם בנורווגיה, איסלנד, וליכטנשטיין.

בתאריך 20 במאי 2014, אישר ה-FDA את התרופה לטיפול במקרים מתונים עד קשים של מחלת קרוהן ושל קוליטיס כיבית, שלא הגיבו היטב לאחד או יותר מהטיפולים המקובלים של תכשירים המדכאים את מערכת החיסון, קורטיקוסטרואידים, או תכשירים החוסמים את פעולת TNF-α. בתאריך 16 ביוני, 2014 הפכה התרופה באופן רשמי לזמינה על מדף התרופות.

יש משמעות אוכלוסייתית ניכרת להכנסת חלופה טיפולית נוספת להקל על המאובחנים עם אחת משתי מחלות המעי הדלקתיות: קוליטיס כיבית היא מחלה כרונית שפוגעת נכון להיום ב-620 אלף אמריקאים, שגורמת דלקת קשה והופעת כיבים ברירית המעי הגס, הכרוכה בעיקר באי-נוחות בטנית, דימום, ושלשולים. מחלת קרוהן אף היא מחלה דלקתית כרונית הפוגעת בכל חלק של המעי אך בעיקר באילֶאוּם.למעלה מ-500 אלף אמריקאים מאובחנים עם מחלה זו. 

מנהל היחידה למחלות דלקתיות של המעי ב-Mayo Clinic, ד"ר Edward Loftus, מעריך ש-vedolizumab נראה על פי תוצאות ניסויי GEMINI יעיל יותר לטיפול בקוליטיס כיבית מאשר במחלת קרוהן.

 נראה על פי Loftus שתהליך מניעת הנדידה של לימפוציטים למעי מעט איטי עם תרופה זו במחלת קרוהן, ובנוסף לכך נראה שהיחס יעילות/בטיחות של התרופה פחות טוב לגבי מחלת קרוהן מאשר לקוליטיס כיבית.

נקודה נוספת שמעלה Loftus, היא שתרופה זו עלולה להפוך את המטופלים בה לחשופים יותר להדברות בקטריאליות של המעי כמו למשל על ידי החיידק Clostridium difficile, אך אפשרות זו תוכל להיבחן רק כאשר התרופה תיכנס לשימוש נרחב ולאורך זמן.

בברכה, פרופ' בן- עמי סלע