מחלות מעיים דלקתיות, גישות חדשות בטיפול במחלות מעי דלקתיות, חלק ג`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן

ב-2 המאמרים הקודמים בסדרה זו, תוארו מספר גישות טיפוליות בקוליטיס כיבית ובמחלת קרוהן, שני התרחישים הבולטים בתחום מחלות המעי הדלקתיות. נמשיך סדרה זו בדיון בתרופה חדשה של ממש, שקבלה את האישורים ממש בימים אלה, ומתקבל הרושם שיש בה ממש.

מדובר ב-vedolizumab (שם מותג Entyvio), נוגדן חד-שבטי ממקור תאי אדם

(humanized), המעכב את הנדידה והספיחה של לויקוציטים אל תוך מערכת העיכול, על ידי מניעה של הקישור של תת היחידה α4β7 של integrin לחלבון הספיחה של רירית המעי MAdCAM-1, או mucosal addressin cell adhesion molecule-1. כדאי להתעכב קמעה על שני החלבונים, אינטגרין ואדרסין להבנת התהליך הפתולוגי.

אינטגרינים (integrins) הם קולטנים החוצים את הממברנה והמשמשים לגישור בין תאים או בין תאים למשתית המקיפה אותם והידועה כ-ECM או extracellular matrix.

כאשר מגרים את האינטגרין, הוא שולח בתגובה איתותים אל תוך התא, שמביאים לתגובה בצורת שפעול או שעתוק הקשורים למחזור חיי התא, צורתו, כושר הניידות שלו, או הוספת קולטנים חדשים על פני שטח פניו של התא.

שינויים אלה מאפשרים תגובות מהירות להתרחשויות על פני התא כמו לדוגמה, איתות לטסיות-דם (תרומבוציטים) לאתחל אינטראקציה עם גורמי קרישה. קיימים מספר סוגים של אינטגרינים על פני הממברנה, וקולטנים אלה קיימים בכל צורות החיים בטבע החל מספוגיות (sponges) בקרקעית הים וכלה ביונקים.

האינטגרינים פועלים בתיאום עם קולטנים אחרים כמו cadherins, וכן selectins כמו גם syndecans, לתווך באינטראקציות האמורות בין תאים או בין תאים וה-ECM. חלבונים המתקשרים לאינטגרין כוללים פיברונקטין, ויטרונקטין, קולאגן ו-laminin.

החלבון addressin ידוע גם כ-MAdCAM-1 או mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1, הוא חלבון חוץ-תאי המופיע באנדותל של ורידונים (venules), והוא משמש כליגנד להתקשרות עם הקולטנים של לימפוציטים האחראים לנדידת תאים אלה לאתרי יעד, ולכן מכונים קולטנים אלה homing receptors. האדרסינים מכילים שיירים סוכריים כדי שאלה ישתתפו בזיהוי של האדרסינים על ידי החלבונים בממברנת הלימפוציטים הידועים כ-seleectins.

אם כך, אדרסין הוא החלבון האנדותליאלי המגיב באופן מועדף עם תת היחידה α4β7 של אינטגרין בלימפוציטים, או עם תת-יחידה α4β1 על פני תאים מייאלואידים, על מנת לכוון תאים אלה לרירית של הרקמות הדלקתיות.

כדי לחזור לראשית הדברים נציין שוב שהנוגדן החד-שבטי vedolizumab חוסם את התגובה בין תת היחידה α4β7 של אינטגרין, עם המולקולה MAdCAM-1 ברירית המעי, ובכך מעכב את התנועה של לימפוציטי-T החוצים את האנדותל בדרכם לרקמת הפרנכימה הגסטרו-אנטראלית הדלקתית, שהיא גורם חשוב לדלקת הכרונית המאפיינת קוליטיס כיבית וכן את מחלת קרוהן.

חשוב לציין ש-vedolizumab אינו מעכב את התפקוד של תת היחידות α4β1 או αEβ7 של אינטגרינים ולכן אינו משמש באנטגוניסט של האינטראקציה של α4-אינגרינים עם מולקולת הספיחה הווסקולארית הידועה כ-VCAM-1 או vascular cell adhesion molecule-1.

הנוגדן vedolizumab פותח על ידי חברת הפרמצבטיקה Millennium בבוסטון, חברת-בת של חברת התרופות היפאנית Takeda. במקור פותחה שורת התאים ששמשה ליצירת הנוגדן במעבדה של Robert Colvin מבית החולים Mass General בוסטון. בשנות ה-90 החל מתמחה במעבדה זו, ד"ר Lazarovits להתמקד בחקר הנוגדן האמור שכונה במקור Act-1, מתוך כוונה לבחון אותו ב-2 מחלות המעי הדלקתיות.

הנוגדן עורר סקרנות רבה, ואנשיו של Baird מצאו שהוא מגיב עם חלבון שמשקלו המולקולארי הוא 63,000 דלטון, ואילו קבוצתו של Atul Bhan גילתה שהנוגדן נקשר וצובע לימפוציטים רקמתיים, ואינו ממגיב כלל עם רקמות או תאים לא-לימפואידים.

יש לציין כאן ש-vedolizumab הוא "יוצא חלציו" של הנוגדן החד-שבטי natalizumab שקרנו עלתה בתחילת העשור הקודם, כתרופה לטיפול בטרשת נפוצה וגם במחלת קרוהן, על פי אותו עיקרון של מניעת הנדידה של לימפוציטים הן למוח והן למעי על ידי עיכוב האינטראקציה של לימפוציטים עם תת היחידה α4β1 במוח, או עם תת היחידה α4β7 במעי.

הניסויים הקליניים המקדימים לבחינת natalizumab הן בטרשת נפוצה כמו גם במחלת קרוהן נראו מבטיחים ביותר, אלא שהתרופה הוסרה בחיפזון מעל המדפים, כשהתברר שדווקא בגלל הקישור הלא סלקטיבי שלה הן למעי והן למוח, גרמו למספר מקרי מוות

מ-PML או progressive multifocal leukoencephalopathy ב-0.16% מבין המטופלים עם natalizumab, כתוצאה מזיהום מוחי אופורטוניסטי הנגרם על ידי על נגיף רדום מסוג JC polyoma, תופעת לוואי קטלנית עליה דווח בהרחבה על ידי Yousry וחב' בשנת 2006 ב-New England Journal of Medicine.

ראוי לציין שהנגיף JC polyoma הגורם ל-PML, מצוי בצורה רדומה ב-70% מהאוכלוסייה, אך הוא הופך מסוכן רק באלה עם מערכת חיסון פגומה, או כזו הנפגעת על טיפולים ביולוגיים כמו הטיפול ב-natalizumab.

בשלב זה קבע Lazarovits שנוגדן זה מגיב עם מרכיב α4β7 של אינטגרין, המרכיב הקושר את אינטגרין עם החלבון ברירית המעי, אדרסין.

Lazarovits הבין מייד את הפוטנציאל הטמון בעיכוב התקשרות כזו, ופיתח במעבדתו נוגדן חד שבטי זה בתאי עכבר, כאשר התוצר קיבל את הכינוי MLN002, מה שהעניק לחברת מילניום את הרישיון להמשך הפיתוח של הנוגדן.

בשלב זה, כיוון שהיה ברור שלנוגדן החד-שבטי הזה יש פוטנציאל טיפולי באדם, הוחלט לעבור לנוגדן המיוצר בתאי אדם בתרבית (humanized antibody), והתוצר הסופי אמנם נקרא vodolizumab.

כאן החלו מספר ניסויים קליניים לבחינת היעילות של vedolizumab המטופלים עם מחלת קרוהן ועם קוליטיס כיבית. עם השלמת phase III של ניסויי GEMINI II, GEMINI ו-GEMINI III, ניסויים רב-מוסדיים, אקראיים ומבוקרים כנגד פלצבו, שהדגימו לא רק יעילות בטיפול אלא אף דרגת בטיחות גבוהה, הוגשו הממצאים ל-FDA לקבלת אישור לטיפול.

בשלב זה עדיין לא הושלם ניסוי (GEMINI LTS (long term safety), שמטבע הדברים אמור להימשך תקופה ארוכה יותר, המשקפת מעקב אחרי התוצאות ארוכות הטווח של הניסוי.

ניסויי GEMINI התקיימו בנושא השפעת התרופה על מחלת קרוהן ב-285 מרכזים רפואיים ב-39 מדינות, ואילו השפעת התרופה על קוליטיס כיבית נבחנה ב-211 מרכזים רפואיים ב-34 מדינות הניסויים החלו בדצמבר 2008 והסתיימו במאי 2012.

תוצאות 2 הניסויים הללו התפרסמו זה לצד זה ב-22 באוגוסט 2013 בכתב עת הרפואי המוביל New England Journal of Medicine.

המרכזים הרפואיים המובילים בשני ניסויים אלה היו כדלהלן:

UCLA בסן-דייגו, בית חולים הר-סיני בטורונטו, בית החולים האוניברסיטאי בסיאול, דרום קוריאה, מרכז רפואי במילאנו, איטליה, אוניברסיטת וושינגטון בסיאטל, בית החולים המרכזי בפראג, מרכז רפואי הר-סיני בניו-יורק, בית החולים המחוזי בליל, צרפת, בית החולים האוניברסיטאי של שיקאגו, המרכז הרפואי של האוניברסיטה הקתולית בלוווארן, בלגיה, ובתי החולים של מערב אונטריו, של אלברטה באדמונטון, ושל קולומביה הבריטית בוונקובר, כל שלושת האחרונים בקנדה.

בשני הטיפולים שנערכו במקביל, הפרוטוקול היה כדלהלן: בניסוי GEMINI I בחולי קוליטיס כיבית, נבחרו מטופלים בשלב מחלה פעיל בשני מסלולים: בחלק של השריית הפוגה בתסמיני המחלה השתתפו 374 מטופלים שקיבלו עירוי תוך-ורידי של 300 מיליגרם vedolizumab או של פלצבו באופן כפול-סמיות בזמן 0 ולאחר שבועיים.

מדגם אחר של 521 מטופלים טופלו בעירוי במינון דומה של התרופה בזמן 0 ולאחר שבועיים, בניסוי ללא ביקורת פלצבו ("open label") והערכת מצבם נעשתה לאחר 6 שבועות.

בחלק הניסוי השני של שימור ההפוגה בתסמינים (maintenance therapy), מטופלים בכל אחד משני המדגמים של השריית ההפוגה, שהגיבו בצורה חיובית לתרופה בבחינת מצבם מקץ 6 שבועות מתחילת הטיפול, חולקו באופן אקראי להמשך הטיפול

ב-vedolizumab אחת ל-4 שבועות או 8 שבועות, או לעבור לטיפול בפלצבו למשך של עד 52 שבועות.

התגובה לכל הטיפולים נעשתה על פי המדרג של Mayo Clinic בדרגות מ-1 עד 12 של חומרת התסמינים. תגובה חיובית נקבעה ככזו בה נמצאה ירידה של 3 נקודות לפחות במדרג של Mayo Clinic או הפחתה של 30% לפחות בעוצמת התסמינים בהשוואה למצב בבסיס הניסוי, ולפחות ירידה של נקודה אחת במדרג של עוצמת הדימום הרקטאלי.

תוצאות הניסוי היו כדלהלן: לאחר 6 שבועות הייתה תגובה חיובית ב-47.1% של המטופלים ב-vedolizumab לעומת 25.5% מהמטופלים בפלצבו. מקץ 52 שבועות מתחילת הניסוי, 41.8% בין אלה ממשתתפיו שהמשיכו לקבל vedolizumab אחת ל-8 שבועות, ו-44.8% בין אלה ממשתתפי הניסוי שטופלו ב-vedolizumab אחת

ל-4 שבועות, נמצאו בהפוגה קלינית מתסמיני המחלה. לשם השוואה, רק 15.9% מאלה שהועברו לאחר 8 שבועות לטיפול בפלצבו, וקיבלו טיפול זה עד לשבוע ה-52 נמצאו בהפוגה קלינית. נ

משיך ונדון במסקנות ניסויי GEMINI במאמר המסיים את הסדרה.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.

שמך

מס. הטלפון שלך

המייל שלך

הודעתך

בעצם שימושכם בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתכם ו/או הרשמתכם אלינו, אתם מאשרים בזאת כי אתם מסכימים למדיניות הפרטיות שלנו כולל קבלת דוא"ל ו/או הודעות סמס ו/או כל צורת פנייה אחרת אשר יכללו בין השאר מידע כללי, מסרים שיווקיים ופרסומיים. תמיד תוכלו להסיר את עצמכם מרשימת הדיוור ע"י פנייה אלינו בדוא"ל חוזר, או ע"י לחיצה על הקישור הסרה אשר נמצא בתחתית כל דוא"ל, או פנייה בטלפון 054-896-4838 או השבה בהודעת סמס חוזרת עם המילה הסר באם קיבלתם הודעת סמס (מסרון).
למדיניות הפרטיות המלאה לחץ כאן. אם אינך מסכים אליה אל תירשם אלינו, תודה.