חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מחלות מעיים דלקתיות, גישות חדשות בטיפול במחלות מעי דלקתיות, חלק ב`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


לקריאת חלק א’ לחץ כאן


 


הנוגדן החד שבטי השני שנכנס לשימוש בטיפול במחלות מעי מדבקות כמחלת Crohn, וכרכשת כיבית או קוליטיס כיבית (ulcerative colitis) היה adalimumab (שם מותג Humira), המיוצרת על ידי Abbott.


אדלימומב הוא נוגדן חד-שבטי רקומביננטי שנקשר לחלבון TNF-α וחוסם את פעילותו ובכך התרופה מסייעת להפחתת תסמיני הדלקת, מקלה על החולה ומונעת או מצמצמת את הנזק המצטבר מהדלקת.


אדלימומב היא התרופה הראשונה ממשפחת ה– anti-TNF-α המבוססת במלואה על נוגדנים אנושיים (IgG1), וניתנת בהזרקה תת-עורית. טיפול ההשראה ניתן אחת לשבועיים במינון של 40 מ”ג, 80 מ”ג ו-160 מ”ג , וטיפול האחזקה ניתן במינון של 40 מ”ג אחת לשבועיים.


תכשיר זה אושר על ידי ה-FDA לטיפול בקרוהן בשנת 2008, ולטיפול בכרכשת כיבית בשנת 2012, לחולים שכשלו בטיפול קודם. באנגליה אושרה תרופה זו לטיפול בחולי קרוהן  ב-2009.


 


נוגדן חד-שבטי שלישי שפועל לנטרול TNF-α הוא golimumab (שם מותג Simponi), שפותח על ידי חברת Centocor בפנסילבניה, ואושר לשימוש בשנת 2013 לטיפול בהזרקות תת-עוריות אחת לחודש בחולים עם קוליטיס כיבית. זהו נוגדן 100% אנושי, בהיותו מופק מתאי אדם.


תכשיר מעניין נוסף שאושר באפריל 2008 ע”י ה-FDA לטיפול בחולי קרוהן שלא הגיבו לטיפול הסטנדרטי הוא certozilumab pegol (שם מותג Cimzia) המכוון אף הוא לנטרול TNF-α .


זהו תכשיר בהחלט לא שגרתי כי בניגוד לנוגדנים חד שבטיים אחרים לנטרול TNF-α, שהמבנה שלהם הוא של נוגדן קלאסי שלם, הרי ש-Cimzia הוא למעשה 2 מקטעי Fab’, שהם מקטעי הקצה של הנוגדן האחראים על תגובת הנוגדן עם האנטיגן הספציפי שלו, ושני מקטעים אלה “נעטפו” בפולימר PEG או polyethyleneglycol, להגן עליהם מפעילות פרוטאוליטית בגוף, ולהאריך בכך את משך פעילותם (תרשים). התרופה ניתנת בזריקה תת-עורית במינון של 400 מיליגרם בשבועות 0, 2  ו-4, ולאחר מכן מדי 4 שבועות.


 


 

תוצאות חיוביות תוך שימוש ב-Cimzia הודגמו ב-2 ניסויים קליניים (phase III) הידועים כ-PRECISE 1 ו-PRECISE 2, בהשוואה לפלצבו במטופלים עם מחלת קרוהן מתונה עד חמורה. משני ניסויים אלה מתברר שהתכשיר הניתן בהזרקה תת-עורית נסבל היטב.

אין עדיין נתונים לגבי יעילותו בהשוואה לתכשירים אחרים נגד TNF-α. שני ניסויים קליניים phase III נוספים הבוחנים את Cimzia בחולי קרוהן, RAPID 1 ו-RAPID 2, הפיקו אף הם ממצאים חיוביים. 


 


בחינה כוללנית של תכשירים כנגד TNF-α מעלה חולשות אחדות:


ראשית, מדובר בטיפול יקר, ועל פי חברת Centocor היצרנית של infliximab לשם דוגמה, מדובר בעלות סיטונאית למטופל של 19-21 אלף דולר לשנת טיפול.


אך מעבר לעלות הכספית המעיקה, נמצא על ידי Nielsen ו-Ainsworth במאמרם משנת 2013 ב-New England Journal of Medicine, ש-33% מחולי קרוהן המטופלים במעכבי TNF-α נכשלים להגיב לטיפול זה, ועוד כשליש מהמטופלים בתכשיר כזה מפסיקים להגיב לטיפול במרוצת הזמן, ונזקקים לעבור לתכשיר נוגד TNF-α אחר.


כלומר, יעילות הטיפול לטווח קצר נעה סביב 60% עבור כל אחת מהתרופות, ורק כ-40% מהחולים שומרים על הפוגה לאחר שנה.


 


יחד עם זאת, ניסויים קליניים פרוספקטיביים, אקראיים ומבוקרים הדגימו שהטיפול המשולב של infliximab (שם מותג Remicade) ותִיוֹ-פּוּרינים-

(thiopurines) כמו azathioprine או  6-mercaptopurine או- 6-thioguanine, עדיף על טיפול יחידני ב-infliximab או עם תיופורינים בלבד הן במחלת קרוהן והן בקוליטיס כיבית. זאת משתמע בין השאר ממחקר מאוד עדכני של Panccione וחב’ שפורסם ב-2014 ב-Gut.

שילוב של תכשיר נוגד TNF-α עם תיופורינים מעלה את שיעור ההפוגה לאחר שנה. מחקר SONIC הדגים שיעור הפוגה של 57% בטיפול משולב, לעומת 44% בטיפול ב-infliximab בלבד ו-31% בטיפול ב-azathiopurine בלבד.


 


תופעות לוואי בטיפול עם תכשירים נוגדי TNF-α:


תופעות הלוואי כוללות תגובה מקומית במקום ההזרקה, או תגובה לעירוי. עד 14% מהמטופלים ב-infliximab או בתרופות אחרות ממשפחה זו, מפתחים נוגדנים עצמיים כנגד התרופה, מה שעלול לגרום להופעת תגובות אלרגיות, וכמובן להפחית את היעילות הטיפולית.


מתן קבוע של התרופות, כמו גם שילוב עם תיופורינים או methotrexate, מפחית את הסיכון ליצירת נוגדנים כנגד התרופה.


 


הטיפול בנוגדי α-TNF, במיוחד כאשר ניתן במשולב עם תיו-פורינים וסטרואידים, עלול להגביר את הסיכון לזיהומים, אם כי זיהומים מסוכנים מתרחשים רק ב-2-4% מהמקרים, כאשר הסיכון  לזיהומים גבוה יותר במטופלים בסטרואידים. נוגדי αTNF עלולים לגרום לשפעול של דלקת כבד נגיפית מסוג B, ועל כן יש לשקול טיפול מונע בנשאי הנגיף ולנטר את תפקודי הכבד באופן מוקפד.


 


כמו כן טיפול בנוגדי αTNF בשילוב עם תיופורינים עלול להגביר פי-6 את הסיכון ללימפומה מסוג non-Hodgkin, כמשתמע ממחקרם של Siegel וחב’ משנת 2009 ב-Clin Gastroenterol Hepatol, אם כי מדובר בסיכון נמוך להתפתחות המחלה במספרים מוחלטים.


כמו נמצא שטיפולים משולבים של נוגדי TNF-α ותיו-פורינים עלולים לגרום להגברת הדבקות מזדמנות (הרפס זוסטר, הרפס סימפלקס, קנדידה אלביקנס, CMV, EBV, סטרפטוקוקוס) על פי Toruner וחב’ בשנת 2008

ב- Gastroenterology.

נמצא שהתרופה infliximab יכולה לחדור את השליה בטרימסטר השלישי להריון, וכן יש לשקול הפסקת הטיפול בתרופה בלוקות בקרוהן בשלב יציב של המחלה בטרימסטר השלישי. יחד עם זאת, תכשיר זה אינו טרטוגני ואין אם כן עלייה בשיעור המומים המולדים, כאשר הטיפול ניתן בכל שלבי ההיריון.


 


טיפולים תרופתיים שאינם נוגדי TNF-α:


 


תיו-פורינים בטיפול במחלת קרוהן:


תיו-פורינים הם אנטי-מטבוליטים של הבסיס פורין, המהווה חלק חשוב במבנה DNA ו-RNA. בתור שכאלה משתמשים בהם לטיפול במספר סוגי לימפומות ולויקמיות, במחלות אוטואימוניות כגון RA ולופוס, במפגעי עור כגון פסוריאזיס או אקזמה חמורה בילדים, במניעת דחייה של איברים מושתלים, ובמחלות מעי דלקתיות כקרוהן וקוליטיס כיבית.


כדאי להתעכב מעט על פעילותם של תרופות ממשפחת התיו-פורינים במחלת קרוהן. מחקרים אחדים הראו שתרופות אלו יעילות בהשגת הפוגה ב-55% מהמטופלים, והן אף יעילות בהפסקת התלות בטיפול בסטרואידים.


התרופות יעילות גם כטיפול מונע ולשמירה על הפוגה ממושכת שיכולה להגיע עד 67% לאחר שנה. בניגוד לטיפול בסטרואידים, תיו-פורינים עשויים להביא לריפוי של רירית המעי. המינון המקובל של azathiopurine הוא 2.5 מיליגרם/ק”ג/יום, ושל 6-mercaptopurine הוא 1.5 מיליגרם/ק”ג/יום.


 


האנזים המרכזי בחילוף החומרים של תיו-פורינים הוא thipurine methyltransferase או TPMT, וידוע ש-0.3% מהאנשים באוכלוסייה הם הומוזיגוטיים למוטציה הפוגעת בפעילות האנזים הזה.


באותם אנשים, פעילות לקויה של האנזים עלולה בטיפול עם 6-thioguanine  להביא להצטברות רעילה של התרופה, לפגיעה במח העצם ולהופעת לויקופניה קשה. אך גם אנשים הטרוזיגוטיים למוטציה באנזים TPMT (המהווים כ-11% באוכלוסיה), עלולה להצטבר התרופה לערכים מוגברים באופן מתון, ובמקרים אלה יש כמובן צורך להשתמש במינון נמוך יותר של תיו-פורינים.


 


חולשתם של התיו-פורינים היא בזמן הארוך יחסית הנדרש עד להשגת תגובה טיפולית, שיכול להגיע ל- 8-12 שבועות לפחות. לטיפול בתיו-פורינים עלולות להיות תופעות לוואי משמעותיות כגון פנקראטיטיס חריפה (ב-3-7% מהמטופלים), תגובות אלרגיות ב-2% מתוכם, או פעילות מוגברת מעט של אנזימי-כבד ב-8-9% מהמטופלים. תרופות אלו, במיוחד כאשר הן ניתנות בשילוב עם סטרואידים או עם נוגדי TNF-α, מגבירות סיכון לזיהומים (כולל זיהום ב-CMV).


 


נוגדי IL12/IL23:


התרופה ustekinumab (שם מותג Styelara) המיוצרת על ידי Centocor, היא נוגדן חד-שבטי אנושי המכוון כנגד 2 הציטוקינים IL-12 ו-IL-23, וחוסם את פעילותם. שני ציטוקינים אלה מווסתים את מערכת החיסון על ידי שפעול תאי T מסוימים והם קשורים למפגעים דלקתיים הנגרמים על ידי מערכת זו.


בחסימת  IL-12/IL-23 נמנעת פעילות דלקתית אוטו-אימונית במערכות גוף שונות. במקור אושרה התרופה לשימוש בטיפול בפסוריאזיס.


הטיפול נעשה בהזרקות תת-עוריות, במינונים של 45 או 90 מיליגרם, בתלות במשקל הגוף, כאשר באלה עד משקל 100 ק”ג המינון יהיה 45 מיליגרם, ואילו למטופלים מעל 100 ק”ג המינון הוא של 90 מיליגרם לזריקה.


התרופה מתחילה להינתן בזריקות בתדירות של אחת לשלושה חודשים, החל מהזריקה השלישית, לאחר 2 זריקות ראשונות הניתנות במרווח של אחת לחודש.


 


בנובמבר 2011 מחקר שהתבצע במרכז הרפואי הר סיני בניו-יורק על ידי Kornblut ו-Sandborn, הראה את הפוטנציאל שלustekinumab בטיפול במקרים עיקשים של מחלת קרוהן.


במחקר שהתפרסם ב-2012 ב-New England Journal of Medicine פרסמו אלה שטיפול ב-ustkunumab אחת ל-8 שבועות, הביא לאחר 22 שבועות מתחילת הטיפול להפוגות ממושכות יותר בתסמיני קרוהן ב-42% מבין המטופלים קבוצת הטיפול, לעומת הפוגות דומות ב-27% מבין המטופלים בפלצבו. 


עפ”י חברת Centocor יצרנית התרופה, יש לה מספר תופעות לוואי שכיחות ופחות חמורות ככאבי ראש, עייפות, ודלקות יותר שכיחות בדרכי הנשימה העליונים.


מקרים פחות שכיחים היו של הגברת הסיכון להידבק בשחפת, ובדומה לפעולת מדכאי חיסון אחרים כמו ציקלוספורין, נרשמו מקרים נדירים של התנפחות הפיכה של המוח כתוצאה מ-posterior reversible encephalopathy syndrome.


בארץ אושרה התרופה לשימוש בתחילת 2011 במקרים של פסוריאזיס, והיא אף הוכנסה לסל הבריאות. 


 


נמשיך ונדון במאמר ההמשך בתכשירים חדשים נוספים לטיפול ב-IBD.


 


 בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים