מחלות לב – YKL-40: סמן חדש ומבטיח בתחום מחלות הלב

פרופ' בן-עמי סלע,  מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

העשייה הרפואית מתחלקת מטבעה לשני שלבים: שלב אבחון המחלה או התסמין המרמז למחלה, ושלב הטיפול בה, שהוא לעתים שמרני בסיוע תרופות או בהמלצות של התנהלות נכונה, ולעתים דרסטי יותר, דוגמת ניתוח או פעולה חודרנית אחרת. יש טוענים שהשלב הראשון-האבחוני, הוא חיוני לא פחות מהשלב הטיפולי, שהרי דיאגנוזה נכונה ומוקדמת היא נשמת אפה של הרפואה, והיא הופכת את השלב הטיפולי קל יותר, ובעל סיכוי הצלחה גדול יותר. 

מאז ומתמיד חפשו חוקרי הרפואה סמן (marker) רגיש וסגולי (ספציפי) לכל מחלה אפשרית, אך לא תמיד המשימה הייתה קלה.

מעטות מאוד המחלות שניתן לגלותן על ידי שימוש בסמן יחיד או בבדיקה פשוטה, שיצביעו באופן חד-חד ערכי על זהותה.

ברוב המכריע של המקרים ייתכנו סמנים בעלי רגישות גבוהה, ואלה לא אחת בעלי סגוליות נמוכה, ולהיפך.

וכך ממשיכים הרופאים לעתים להתלבט האם רמה מוגברת של PSA אכן קובעת באופן מוחלט שראובן סובל מסרטן הערמונית, והאם בדיקת א.ק.ג. של שמעון שהתקבלה תקינה שוללת בהכרח התקף לב באיש השוכב מיוסר על מיטת חדר המיון, כשהוא מיוזע וחש כאבים בחזהו. 

ואם נדרשנו לתחלואת הלב, אולי נקדיש את הדברים הפעם דווקא לתחום הדינאמי הזה, שהרי החיים תלויים לעתים קרובות על בלימה, כאשר הלב כושל.

מספר המטופלים עם מחלת לב כלילית (הידועה כ-coronary heart disease ולהלן CAD) הולך וגדל בהתמדה בעולם כולו, כאשרCAD  נחשב לגורם הראשון במעלה לתמותה בארצות המערב. למרות שהפרוגנוזה ואיכות החיים של אלה עם CAD שופרו מאוד בשנים האחרונות, בעיקר בעידן הצנתורים והתומכנים (stents), בארה"ב יסבול מישהו מאירוע כלילי אחת ל-25 שניות, ומישהו ימות מאירוע כזה בערך אחת לדקה.

אכן כן, בארה"ב- המדינה עם הרפואה המפותחת ביותר בעולם, מתים מדי שנה

כ-525,000 איש ואישה מאירוע לב כלילי.

לא ראוי לכרוך בנשימה אחת את קדושת החיים עם שיקולים כלכליים, ובכל זאת לא ניתן להתעלם מכך שההוצאה הלאומית בארה"ב על תחלואת CAD באופן ישיר ועקיף, הגיעה בשנת 2010 לסכום הבלתי נתפס של 503 מיליארד דולר.  

נכון להיום, קיים חסר מובהק בסמנים חדשים בעזרתם נוכל לנטר את השפעת הטיפולים במאובחנים עם CAD, כדי שנוכל לנבא מה הסיכון העתידי של מטופלים אלה ללקות בהתקף-לב, או בכשל של הלב או למות מסיבה לבבית כלשהי.

החל מסוף שנות ה-90 החלה מתבססת התיאוריה לפיה לתהליכי דלקת יש תפקיד משמעותי בהתפתחות ובהתקדמות של תהליכי טרשת (aterosclerosis) בעורקים הכליליים.

יתרה מכך, דלקת כרוכה גם בתהליכים הגורמים להתפתחות אי-ספיקת לב, וסמן הדלקת שהפך כה פופולארי בדור האחרון, hs-CRP, או highly sensitive C-reactive protein, הוכח אמנם כמבשר של טרשת עורקים ואירועים כליליים בעתיד, אך עדיין שנויה במחלוקת התאחיזה בין CRP לבין חומרת התהליך הטרשתי.

לכן, CRP אינו מתאים לשמש לניטור מתמיד אחר השפעות הטיפולים במחלה הכלילית, והתקדמות המחלה.

בשנים האחרונות הופיעו סמנים נוספים שיכולים לנבא תחלואה קרדיו-וסקולארית כמו IL-18, האנזים MM9 (או matrix metalloproteinase 9), אדיפונקטין, ו-CD40 ligand.

YKL-40 הוא גליקופרוטאין שמשקלו המולקולארי 40,000 דלטון, והוא בעל תכונות של התקשרות להפארין ולכיטין.

הקיצור YKL-40 נובע מאותיות הקוד המסמלות את שלושת חומצות האמינו בקצה

ה-N-טרמינאלי של חלבון זה: טירוזין (Y), ליזין (K) ולאוצין (L), וכן ממשקלו המולקולארי של חלבון זה.

לגבי תכונותיו הפיזיולוגיות של YKL-40 ניתן להדגיש שהוא מופרש על ידי מגוון תאים ונראה שהוא קשור לשפעול של מערכת החיסון "הטבעית" (innate) של הגוף, בעיקר בתהליכים הקשורים לשינויים במשתית (matrix) החוץ-תאי.

YKL-40 קשור להתפתחות של מונוציטים למקרופאגים, והוא מופרש מהתאים האחרונים כאשר אלה פעילים בתהליכים של טרשת כלי-דם.

נמצא ש-YKL-40 קשור לתהליכי ספיחה ונדידה של תאים וסקולאריים, ובתהליכי דלקת יש שינוי בהתבטאות חלבון זה על ידי על ידי תאי שריר חלק בדופן כלי הדם (VSMCs). בייחוד נמצא שבתאים עם פעילות תאית מטבולית מוגברת או בתאים בשלבי התרבות יש ביטוי מוגבר של YKL-40.  

בשנת 2007 התפרסם לראשונה שה-m-RNA של YKL-40 מתבטא בצורה בולטת במיוחד דווקא בתת-קבוצות של מקרופאגים המופיעים ברובד הטרשתי (plaque), שעה שמונוציטים פולשים למרווח מתחת לשכבת האנדותל של דופן כלי הדם, בשלב בו מקרופאגים משופעלים צוברים ליפידים באופן בולט.

במיוחד נמצא שמקרופאגים המסתננים עמוק יותר לעומק הרובד הטרשתי בשלבי הטרשת המוקדמים מייצרים כמות מוגברת של YKL-40.

מאז שנת 2008 התפרסמו מספר מחקרים שהדגימו שרמות מוגברות של YKL-40 מצביעות על תחלואה קרדיו-וסקולארית, ואף הצביעו על מתאם בין רמת חלבון זה לבין החומרה של היצרות (stenosis) של כלי-דם כליליים. רק לכנתון בסיסי, נציין כאן שרמות תקינות של YKL-40 בנסיוב של אנשים בריאים הן בממוצע 40 ננוגרם לליטר, ויש נטייה לעלייה של ערכים אלה עם הגיל.

מאמר שהתפרסם ב-2009 ב-European Heart Journal הצביע על כך שבמטופלים הסובלים מהתקף לב, רמות  YKL-40 גבוהות משמעותית, ואף נותרות מוגברות באלה שעברו התקף בעבר, בהשוואת לרמות ממוצעות של חלבון זה באנשים בריאים.

מאמר של קבוצה שוודית משנת 2009 ב-Europace, הצביע גם על רמות מוגברות של YKL-40 בנבדקים עם פרפור פרוזדורים קבוע.  מבחינה פרוגנוסטית, ראוי לציין שרמות מוגברות של YKL-40 נמצאו כרוכות בתמותה מכל סיבה או מסיבה קרדיו-וסקולארית, במטופלים מחלת עורקים כליליים יציבה.

היחס בין שיעורי ההישרדות לבין רמות  YKL-40: קבוצה 1 (רמת YKL-40 של פחות מ-39 ננוגרם לליטר) -7.6% תמותה; קבוצה 2 (רמת  YKL-40 של פחות מ-59.5 ננוגרם לליטר)-9.3% תמותה; קבוצה 3 (רמת YKL-40 של פחות מ-111 ננוגרם לליטר)- 18.5% תמותה; קבוצה 4 (רמת  YKL-40 גבוהה מ-111 ננוגרם לליטר) -29.3% תמותה. 

בסקירה כוללנית על YKL-40 שהופיעה ב-2012 ב-Immunobiology, יש התייחסות לחלבון זה כאל סמן למחלות המתאפיינות על ידי מצבי דלקת. ראוי לציין שבהשוואה

ל-יד-CRP , סמן הדלקת המוביל בשנים האחרונות המיוצר בכבד, הרי ש-YKL-40 היוצר על ידי תאי מערכת החיסון בתוך הרובד הטרשתי, ומדובר כאן בהבדל עקרוני ומשמעותי בהחלט.

עדיין רבות התהיות סביב האופי והמשמעות של YKL-40 בהקשר הקרדיו-וסקולארי. מחד גיסא, חלבון זה מוגבר יותר ככל שמקטע הפליטה של חדר הלב השמאלי (EF) נמוך יותר, ומאידך גיסא אין מתאם כלשהו בין רמת YKL-40 לבין גודל האוטם באלה עם התקף על רקע עליה במקטע ST.

זאת ועוד, מחקר של קבוצת מחקר סקנדינבית שהתפרסם ב-2011 מצביע על כך שלמרות ש-YKL-40 מוגבר מאוד במטופלים עם מחלה כלילית יציבה, לא ניתן לגלות כל קשר בין רמת YKL-40 ודרגת המחלה הכלילית כפי שניתן להעריך על ידי מספר כלי הדם הכליליים החסומים בדרגה זו או אחרת.

במטופלים עם מחלה כלילית יציבה, טיפול אנגיופלסטי לחידוש זרימת הדם עם בלון או על ידי תומכן, לא הביא לשינוי ברמת YKL-40 בתחום של 6 חודשים לאחר ביצוע הפרוצדורה. נתון זה מוכיח ש-YKL-40 אינו מודד את כמות האיסכמיה בתוך שריר הלב אלא את הפעילות הדלקתית המעורבת.

עוד היבט מעניין הקשור ל-YKL-40: טיפול בסטאטינים נוהג כבר 25 שנה באלה עם מחלת לב כלילית כדי להפחית רמת כולסטרול LDL, אך יש לסטאטינים ערך מוסף כבעלי פעילות נוגדת דלקת.

לכן, מעניין שרמות YKL-40 נמוכה משמעותית במטופלים עם מחלת לב כלילית המטופלים בסטאטינים לעומת אלה שאינם מטופלים בהם.

אך ההבדל ברמת YKL-40 נראה בלתי תלוי בהשפעת הסטאטינים בהפחתת רמת כולסטרול, מה שמצביע על כך שרמת  YKL-40 יכולה להיות מושפעת על ידי ההשפעה האנטי-דלקתית של סטאטינים.

נתון זה מנוגד למה שמקבלים במדידת hs-CRP שהתנודות ברמתו בפירוש תלויות ברמות הכולסטרול-LDL במטופלי מחלת עורקים כליליים הנוטלים סטאטינים. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע