חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מחלות לב וכלי דם. כיצד הופך המדד לדלקת CRP לגורם סיכון בפני עצמו למחלה קרדיו-וסקולארית

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


המחקר הרפואי בתחום הקרדיו-וסקולארי אינו חדל להפתיע אותנו בימים אלה.


כיוון שתחלואות הלב הן בלב העניין, אין כלל ספק שכל ממצא חדש או תגלית חדשה, משמעותם כה רבה לבריאות  כלי הדם והלב, לתוחלת חיינו ולאיכותם.


וכמו במחקר הרפואי בכלל שהוא כה מסובך, והיכולת לפרש מנגנונים של מחלות שהיא כה מורכבת, כך גם רוב סודות הפתולוגיה של כלי הדם עדיין נשגבים מאיתנו, וגורמי הסיכון הפוגעים בכלי הדם, מוכרים לנו רק בחלקם.


אמנם כן, תחילת המאה ה-21 מזוהה בעיני רבים כ”תור הזהב” של חקר כלי הדם והלב, ותרופות חדשות עולות חדשות לבקרים על המדפים כדי להקל עם הלב. אך עדיין, אנו למדים יום-יום מחדש את סודות לִבּנוּ, ותיאוריות ברפואת הלב ששלטו אך אתמול בכיפה, מפנות מקומן לאמיתות חדשות, ואלה האחרונות עלולות בעוד שנים אחדות להתברר כאמיתות לרגע.


 


מלחמה בתחלואה כלשהי, ובתחלואת כלי הדם והלב בפרט, כמו בכל מלחמה, מחייבת הכרה מדוקדקת של האויב, כדי שנוכל לו. וברפואה, האויב בדרך כלל מוגדר כ”גורם סיכון”.


וכך אנו מכירים ומבינים שנים רבות מהם גורמי הסיכון הראשיים הפוגעים בכלי הדם שלנו: יתר לחץ-דם, סוכרת, רמה מוגברת של כולסטרול וטריגליצרידים (מה שנוהגים לכנות “דיסליפידמיה”), וכמובן עישון.


אנו יודעים כיום כיצד כל אחד מארבעת בישין-מרעין אלה מזיק לכלי הדם וללב, וצורכים תרופות להפחתת לחץ-דם, ולהפחתת רמת הסוכר והכולסטרול-LDL בדם.


עם חלק מגורמי סיכון אלה אנו נולדים או שהם מתפתחים בגופנו, כתוצאה מגנטיקה לא-ידידותית, או מגורמים של אורח חיים “בלתי-בריא” כאכילה גרגרנית וחוסר פעילות גופנית סדירה.


עישון הוא אולי הדוגמה המובהקת ביותר, לצרות של מחלות כלי-דם ולב שיש המביאים על עצמם במו ידיהם. 


 


אך הביולוגיה של כלי הדם אינה כה פשוטה, ואין ספק שיש עוד גורמים החוברים לפגוע בהם.


ייתכן אמנם שגורמי הסיכון “האחרים” הם משניים בחשיבותם, ותרומתם לנזק בכלי הדם פחותה מזו הנגרמת על ידי “הרביעייה המובילה”, אך בביולוגיה כמו בביולוגיה, לעולם אין לדעת.


דוגמה טובה היא זו של רמה מוגברת של חומצת האמינו הומוציסטאין בדם, המזוהה עם נזק קרדיו-וסקולארי.


ממש בימים אלה של נובמבר 2008, מפרסמים חוקרים מהמרכז הרפואי היוקרתי Mayo Clinic במינסוטה, מֶטָה-אנליזה בה הם סוקרים ומסכמים עשרות מחקרים מובילים בנושא זה מהם משתמע שכל עלייה של 5.0 מיקרומולר ברמת הומוציסטאין בדם, מעלה את הסיכון להתרחשות אירועים קרדיו-וסקולאריים כהתקפי-לב ושבץ-מוחי  ב-20% (!!), באופן שהוא בלתי תלוי לחלוטין בגורמי הסיכון האחרים. זו מסקנה דרמטית ביותר. 


 


אך ברצוננו לדון הפעם בפרוטרוט דווקא במשמעות של CRP כגורם סיכון נוסף למחלות כלי-דם ולב. 


בשנת 2001 פרסמתי בביטאון רופאי ישראל “הרפואה” סקירה תחת הכותרת “על לידתו המחודשת של סמן אבחוני ותיק: CRP“.


באתר זה כבר הקדשתי 2 מאמרים לחלבון מעניין זה שהתגלה בתחילת שנות ה-30 על ידי Avery באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק.


CRP או C-reactive protein, הוא חלבון הנוצר בכבד בתגובה לאירועים “חריפים” בגוף, והוא נחשב למעשה ל-acute phase protein. או חלבון המגיב למצבי הידבקות בפתוגנים זרים (infection), למצבי דלקת כרונית (inflammation), למצבים טראומטיים כמו ניתוחים, ואפילו למצבי עקה (stress) נפשיים.


בכל אחד מהמצבים הללו נוצר גירוי כאשר תאי גוף הקשורים למצבים הללו משחררים חומרים הידועים כציטוקינים כגון IL-2 או TNF-α, ואלה מגרים יצירה של CRP בכבד ושחרורו המוגבר לדם.


 


שנים רבות, למעשה למעלה מ-60 שנה, התייחסו למדידת CRP  בדם כאל מדד למצב דלקת כללית, ממש כמו ההתייחסות למדידת קצב שקיעת-דם.


כמו ששקיעת דם מואצת מבטאת מצב של דלקת פעילה, כך גם רמות CRP מעל 5 מיליגרם לליטר, נחשבות רמות מוגברות, וככל שהתוצאה הנמדדת גבוהה יותר כך חריף יותר מצב הדלקת, ואילו כאשר הדלקת מתפוגגת, רמת CRP חוזרת לתקנה.


אך בסוף שנות ה-90 החלו מתפרסמים מאמרים מפתיעים במקצת, שהחלו מצביעים על קשר אפידמיולוגי בין רמות מוגברת באופן מתון של CRP לבין מצבים של תחלואה קרדיו-וסקולארית.


באותה תקופה הוכנסה למעבדה בדיקה שנקראה hs-CRP או high sensitive CRP , כלומר בדיקתCRP  ברמת רגישות גבוהה יותר.


נמצא שרמת CRP הנמוכה מ-1.5 מיליגרם לליטר נחשבת תקינה, אך כבר רמות CRP  של 1.5-3.0 מיליגרם לליטר, ועוד יותר מכך רמות CRP של 3.0 עד 5.0 מיליגרם לליטר נחשבות מוגברות בכל הקשור לתחלואה קרדיו-וסקולארית, ועלולות לבשר על התרחשות קלה של דלקת מקומית בתוך כלי-דם בתגובה לחיידקים או נגיפים, שעלולים להיות מעורבים בתהליכי טרשת כלי דם. כלומר, לא מדובר בדלקת רב מערכתית של הגוף כולו כתוצאה מהדבקה מסיבית בחיידק פתולוגי או בנגיף מחולל מחלה, שאז טמפרטורת הגוף עולה, ורמת ה-CRP עלולה להגיע לערכים של 10 מיליגרם לליטר ואף יותר מכך, אלא מדובר בדלקת “בלתי מורגשת” בתוך כלי הדם, שאינה מעלה את טמפרטורת הגוף אך יש בה להביא לנזק בכלי הדם.


 


עד כאן ההתייחסות אל CRP כאל מדד המבשר אפשרות של תחלואת כלי-דם. אך מה בדבר האפשרות ש-CRP כשלעצמו שהוא חלבון המורכב מ-5 מונומרים זהים לחלוטין, ומשקלו המולקולארי 110,000, יגרום לנזק וסקולארי? כלומר מה בדבר CRP  כסיבה ולא כמסובב? אכן, עדויות לכך שאנשי הרפואה הוסקולארית החלו להתייחס ל-CRP בכבוד, אך גם בחשד, שהוא מחולל תחלואה בפני עצמו, הגיעה ממספר מאמרים של האפידמיולוג הבכיר בעולם כיום בתחום רפואת הלב, Paul Ridker, שהדגיש במחקריו שאחד מיתרונותיהם של הסטאטינים, אותן תרופות להפחתת רמת כולסטרול-LDL “הרע”, שהם מפחיתים גם את רמתו של CRP בדם. כלומר, סטאטינים, המעכבים סינתזה של אנזים המפתח בסינתזה של כולסטרול, ומהווים היום את הטיפול הפופולארי והיעיל להפחתת אירועי לב, מפחיתים כערך מוסף, גם את רמת CRP, שלפתע הייתה לו עדנה, והחלו מתייחסים אליו כאל חומר נוסף שראוי להפחית את רמתו בדם.


 


אך ממש בבוקר זה, בחוברת ה-20 בנובמבר 2008 של העיתון הרפואי הנכבד מכולם, New England Journal of Medicine, מתפרסמים תוצאותיו של מחקר JUPITER בו השתתפו חוקרים מהמרכזים למניעת מחלות קרדיו-וסקולאריות במרכז הרפואי Harvard בבוסטון, בסאו-פאולו, ברזיל, באוניברסיטת מק-גיל במונטריאול, במרכז הרפואי Cornell בניו-יורק, במרכז הרפואי האוניברסיטאי של אמסטרדם, במרכזים הרפואיים ב-Ulm-גרמניה, קורדובה-ארגנטינה, בקופנהאגן, גלזגו, ויוסטון.


במחקר השתתפו 1,315 מרפאות ויחידות רפואיות, מ-26 מדינות סך הכול.


מטרת מחקר “יופיטר”  הייתה לבחון האם rosuvastatin, המוכר לציבור כ-Crestor, יוכל לשפר את בריאותם של אלה שרמת הכולסטרול בדמם אינה מוגברת, אך לעומת זאת יש בדמם רמה מוגברת של CRP.


בראש צוותי החוקרים עמדוPaul Ridker  ו-Peter Libby, שני החוקרים המפורסמים ובעלי ההשפעה מהרווארד בבוסטון, שפסיקותיהם תמיד מהדהדות ומשפיעות על דפוסי החשיבה הרפואית בשנים האחרונות.


למחקר זה גויסו 17,802 גברים בריאים לכאורה שרמת כולסטרול-LDL  בדמם הייתה נמוכה מ-130 מיליגרם לדציליטר, ואילו רמתhs-CRP  בדמם הייתה 2 מיליגרם לליטר ומעלה.


מחציתם טופלו מדי יום ב-20 מיליגרם rosuvastatin, ומחציתם האחרת שמשו ביקורת שטופלה בפלצבו. כל משתתפי מחקר זה נמצאו במעקב שוטף שבו נבחנו להתרחשות התקפי-לב, שבץ-מוחי, צורך בצנתור, אשפוז בגין תעוקת-חזה בלתי-יציבה (unstable angina) או מוות כתוצאה מסיבה קרדיו-וסקולארית.  


 


המעקב אחר התרחשויות אלה מתחילת מחקר JUPITER ותוצאות הביניים של מחקר זה, הביאו להחלטה להפסיק את המחקר טרם מועדו המתוכנן, כבר לאחר פרק זמן ממוצע של 1.9 שנים, מהסיבה הפשוטה שהשפעת rosuvastatin התבררה כבר בשלב מוקדם של מהלך המחקר כמועילה בהרבה בהשוואה לקבוצת הביקורת המטופלים בפלצבו.


זהו כמובן אחד העקרונות האתיים המקודשים של ניסויים קליניים, שאם מסתבר כבר במהלך ניסוי קליני, עוד טרם הושלם מלוא פרק הזמן שתוכנן לו מראש, שאחד הטיפולים הנבחנים במחקר עדיף בהרבה על טיפול אחר הנבחן בו, יש להפסיק מייד את המחקר, שהרי אין זה הוגן כלפי אחת מקבוצות משתתפיו, המטופלת בתרופה המקפחת אותם בהשוואה לקבוצת משתתפים אחרת. וכך אמנם הסתבר כבר לאחר פחות שנתיים בממוצע במחקר JUPITER, שהטיפול ב-rosuvastatin עדיף משמעותית על טיפול פלצבו במשתתפיו, ולהלן התוצאות המפורטות:


 


א.מתוך 8,901 גברים בקבוצת ה-rosuvastatin התרחשו אירועים קרדיו-וסקולאריים חמורים כמפורט לעיל ב-142 מתוכם ולעומתם בין 8,901 מטופלי הפלצבו היו 251 אירועים חמורים. חישוב היחס בין מספר האירועים החמורים בשתי הקבוצות הוא-142/251=0.56, כלומר הטיפול ב-rosuvastatin הוריד כדי מחצית את האירועים הקרדיו-וסקולאריים בגברים שאין להם כולסטרול מוגבר, ורק רמת CRP מעט מוגברת בהם.


ב. בקבוצת ה-rosuvastatin נרשמו 22 התקפי-לב לא קטלניים במהלך מעקב כאשר בקבוצת הפלצבו נרשמו 62 התקפי לב לא קטלניים. היחס בין שתי הקבוצות, 22/62=0.35, כלומר הטיפול ב-rosuvastatin  הוריד לשליש את האירוע הזה בהשוואה לפלצבו.


ג.  בקבוצת ה-rosuvastatin נרשמו 31 התקפי-לב כלשהם (קטלניים ובלתי קטלניים), ובקבוצת הפלצבו נרשמו 68 מקרים, כשהיחס בין השניים-31/68=0.46, כלומר הסטאטין מוריד את מספר התקפי הלב בכללותם לפחות ממחצית המקרים בטפול בפלצבו.


ד. בקבוצת ה-rosuvastatin נרשמו 33 מקרי שבץ-מוחי בתקופת המעקב, ואילו בקבוצת הפלצבו נרשמו 64 מקרי שבץ. היחס בין השנים הוא-33/64=0.52, כלומר הסטאטין מוריד את מקרי השבץ כדי מחצית המקרים בקבוצת הפלצבו.


ה. בקבוצת ה-rosuvastatin נאלצו במהלך המחקר לבצע 71 צינתורים, ובקבוצת הפלצבו 131 צנתורים. היחס בין השניים 71/131=0.54, שוב כמחצית המקרים במטופלי הסטאטין.


ו. בקבוצת ה-rosuvastatin היו 16 אשפוזים בגין תעוקת חזה בלתי-יציבה, לעומת 27 אשפוזים בקבוצת הפלצבו. היחס בין שני אלה 16/27=0.59.


ז. בקבוצת ה-rosuvastatin נרשמו במשולב 83 התקפי-לב, שבץ-מוחי או מקרי פטירה מסיבה קרדיו-וסקולארית , לעומת 157 מקרים בקבוצת הפלצבו, כשהיחס הוא 83/157=0.53, כלומר כמחצית המקרים.


 


מסקנות הביניים של המחקר שהופסק באיבו היו ברורות בדרגת מובהקות סטטיסטית גבוהה: rosuvastatin משפר בהרבה את המדדים הקרדיו-וסקולאריים ומפחית תחלואה ותמותה בגברים שלמעשה אין להם רמה מוגברת של כולסטרול-LDL, אשר הורדת רמתו הוותה בסיס לפיתוח הסטאטינים. לעומת זאת כל הגברים משתתפי המחקר היו עם רמה מוגברת של hs-CRP. כאשר מדדו במהלך המחקר בכל משתתפיו את רמות כולסטרול-LDL ו-CRP, נמצא ש-rosuvastatin הפחית כדי 50% את רמת כולסטרול-LDL, והפחית ב-37% את רמת ה-hs-CRP. נשאלת השאלה: אם אמנם נמצא ב”יופיטר” ש-rosuvastatin מפחית כדי מחצית את רמת הכולסטרול-LDL, בנוסף להורדת רמת CRP ב-37%, מדוע מסקנת בעלי המחקר היא שהורדת רמת CRP היא שתרמה לשיפור המדדים הרפואיים כפי שהתגלו ב”יופיטר”. הרי הספקנים יוכלו לטעון שייתכן שהורדת הכולסטרול “הרע” כדי מחציתו היא זו שתרמה אף יותר לשיפור הרפואי שהתקבל!


 


תשובתם של בעלי המחקר היא שלכאורה גויסו מראש למחקר זה גברים עם רמת כולסטרול-LDL נמוכה יחסית, הנחשבת תקינה, והפחתה של רמת כולסטרול “רע” כדי מחצית רמתו בתחילת המחקר, נחשבת פחות שהרי רמה זו הייתה תקינה מראש, וכל הפחתה נוספת משמעותה פחותה בהשוואה להפחתה של כשליש ברמת CRP, שהיה מוגבר בגברים משתתפי המחקר, בתחילתו.


אם אמנם Ridker ו-Libby וחבריהם צודקים בהערכתם, זוכה CRP ל”שדרוג” במעמדו, כגורם סיכון נכבד למחלות קרדיו-וסקולאריות בפני עצמו.


האם מחקר זה יביא בתגובה להתחלת גל חדש של תרופות או נוגדנים לנטרולו של CRP או להפחתת רמתו בדם? נמתין ונראה. 


 

    בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים