פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
Infectious mononucleosis (להלן IM) הידועה גם כקדחת הבלוטות (או glandular fever), היא תסמונת נגיפית המאופיינת על ידי שלושה תסמינים: חום, דלקת גרון ( (pharyngitis) וקשרי לימפה מוגדלות בצוואר האחורי posterior cervical lymphadenopathy) ) על פי Balfour וחב' ב-Clinical Translational Immunology משנת 2015, Ebell וחב' ב-JAMA משנת 2016, ו-Hurt ו-Tammaro ב-American Journal of Medicine משנת 2007).
אפידמיולוגיה:
רוב המקרים של IM נגרמים על ידי נגיף Epstein-Barr (להלן EBV) אם כי כ-10% מהמקרים נגרמים על ידיcytomegalovirus (להלן CMV) (Ishi וחב' ב-Journal of Infectious Chemotherapy משנת 2019).
נגיפים אחרים, כמו נגיף הרפס 6 אנושי, נגיף אדנו ונגיף הרפס סימפלקס, יכולים לגרום לתסמינים הדומים למונונוקלאוזיס. הדבקה עם EBV שכיחה ביותר בקרב ילדים ובני נוער, והיא פוגעת בשני המגדרים במידה שווה (Winter וחב' ב-Journal of Global Health משנת 2020).
מחקרים מראים ששני שליש מהילדים ובני נוער בגיל שבין 6-19 שנה בארה"ב, ויותר מ-95% מהמבוגרים הצעירים בני 20-25 שנה בבריטניה נמצאים חיוביים בבדיקת נוגדנים לנגיפים גורמי המחלה (Kuri וחב' ב-BMC Public Health משנת 2020, Dawd וחב' ב-PLoS One משנת 2013, ו-Shi וחב' ב-Journal of Medical Virology משנת 2021).
במדינות עם רמת בריאות גבוהה יותר, IM משפיעה בעיקר בני נוער ומבוגרים צעירים בגילים שבין 15-24 שנה (6-8 מקרים ל-1,000שנות אדם), בעיקר בקרב אלה המתגוררים בסמיכות סביבתית כגון מעונות סטודנטים או בבסיסים צבאיים (11-48 מקרים ל-1,000 שנות אדם).
ההדבקה:
העברת הנגיף מאדם למשנהו היא בדרך של מגע אישי קרוב עם מי שנדבק בנגיף, בעיקר ברוק או שימוש בלי אוכל משותפים או לגימה מבקבוקי שתייה, נשיקות (ומכאן הביטוי העממי מחלת הנשיקה), או אף בקיום יחסי מין (crawford וחב' ב-Clinical Infectious Diseases משנת 2006, ו-Balfour וחב' באותו כתב עת משנת 2013).
משך ההדגרה לאחר הדבקה עם EBV הוא 32-49 יום, כאשר בתקופה זו נושא הנגיף עלול להדביק גם ללא תסמינים.
ההתרבות של הנגיף מתגלה לראשונה בחלל הפה אך גם בהפרשות של אברי המין.
האבחון:
אבחנה מבדלת של IM מתוארת כדלקמן (Ebell ב-American Family Physician משנת 2004):
א) במקרים של הדבקה חריפה עם HIVהתסמינים המבדילים בינה לבין IM היא פריחה על העור, איבוד משקל, בחילות, שלשולים הקאות, ונגעים ברירית העור.
ב) במקרים של דלקת גרון הנגרמת על ידי נגיפים אחרים, תסמינים של כאבי גרון, חום, אדנופתיה, והפרשה מהשקדים פחות בולטים.
ג) במקרים של דלקת גרון סטרפטוקוקלית, כאבי גרון ללא כבד או טחול מוגדלים פחות בולטים.
ד) במקרים של טוקסופלזמוזיס הגורמים לנגע הם אכילה ימים ספורים לפני הופעת התסמינים של בשר לא מבושל דיו, ניקוי של הפרשות מארגז הרביצה של חתול, וכן טוקסופלסמוזיס יכולה לתת תוצאת false-positive בגלל מציאות נוגדנים הטרופיליים, לפיכך יש לבדוק בסרולוגיה נוגדנים מסוג IgM לצורך האבחון.
הקריטריונים של Hoagland משמשים לעתים קרובות לסייע באבחון של IM, כוללים יותר מ-50% לימפוציטים ו-10% לימפוציטים א-טיפיים בנוכחות חום, דלקת בגרון ואדנופתיה בנוסף כמובן לבדיקה סרולוגית מאשרת של נוכחות נוגדנים כנגד הנגיף (Hoagland ב-American Journal of Medicine משנת 1960).
יחד עם זאת, יש לציין שהקריטריונים של Hoagland ספציפיים אך לא רגישים ל-IM (Brigden וחב' ב-Archives of Pathology & Lab Medicine משנת 1999). בדיקות מעבדה חיוניות ביותר לאישוש של IM (Putukian וחב' ב-Clinical Journal of Sport Medicine משנת 2008).
סימנים ותסמינים:
תסמינים שכיחים ב-IM כוללים דלקת גרון, חולשה, איבוד תיאבון, עייפות, ותסמינים של דרכי הנשימה העליונים (כגון גודש אפי ונזלת תכופה rhinorrhea)), כאבי בטן עלולים גם להתרחש. ב-50% מהמאובחנים עם IM מוצאים הפרשה נוזלית מהשקדים (tonsillar exudate), ופטכיות בחך (palatal petechia) שהם שטפי דם זעירים הקטנים מ-3 מ"מ, נגרמים כתוצאה מדימום בנימים. הפטכיות מופיעות כתפרחת, אך אין לבלבל בין פטכיות לפריחה, שאז מופיעים בדרך כלל גם אדמומיות, גרד ולפעמים גם נפיחות קלה.
פטכיות אלה מרמזות באופן יותר מובהק על IM אך הן מופיעות לעתים פחות שכיחות מהפרשת שקדים, ועלולות גם להופיע במקרי דלקת גרון סטרפטוקוקלית (Cai וחב' ב-Journal of the American Board of Family Medicine משנת 2021).
מצבי דלקת שקדים פחות ספציפית ל-IM.
IM מתבטא באופן קלאסי בקשרי לימפה מוגדלים באזור הצוואר האחורי, אם כי קשרי לימפה מוגדלים יכולים להופיע גם בבית השחי ובמפשעה ועשויים לסייע בהבדלה בין IM לבין סוגים אחרים של דלקת גרון מדביקה.
מטה-אנליזה עדכנית מצאה שהסימן או התסמונת המנבאים באופן החזק ביותר IM הם קשרי לימפה מוגדלים בצוואר האחורי עם יחס סבירות חיובי (+LR) של 3.2. בפחות מ-5% מאלה עם IM נמצא פריחה מקוּלוֹ-פפולרית שהיא פריחה מעורבת של שטחי עור אדמדמים שטוחים אך גם מוגבהים, תופעת אורטיקריה (סרפדת או חרלת) מגרדת, או פטכיות (Sangueza-Acosta ו-Sandoval-Romero ב-Annals Bras Dermatology משנת 2018).
הפריחה עלולה להופיע לאחר טיפול סמוך עםamoxicillin..
טחול מוגדל הוא כמעט תמידי ב-IM (Hosey וחב' ב-British Journal of Sports Medicine משנת 2006).
בדיקה גופנית אינה אמינה לזיהוי טחול מוגדל ויש לה טווח רגישות רחב של 20-70% וספציפיות של 69-100%. בילדים מתחת לגיל 5 שנים, IM מופיעה כחום, דלקת גרון, וקשרי לימפה מוגדלים, אך אופיינית להם יותר מאשר במתבגרים או במבוגרים פריחה, טחול נמוש, ותסמינים דרכי הנשימה העליונים (Sumaya ו-Ench ב-Pediatrics משנת 1985).
מטופלים עם הדבקה של HIV יכולים לפתח תסמינים משניים הנגרמים על ידי EBV כולל קשרי לימפה מוגדלים, שגשוג לימפוציטים א-טיפי, והתמרה ממאירה של תאים לימפואידיים, אפיתליאליים ושל תאי שריר (McClain ב-Biomed Pharmacotherapy משנת 2001).
בדיקה אבחונית התחלתית:
בדיקה ראשונית של IM חריפה אמורה לכלול ספירת דם מלאה, ובדיקה מבדלת מהירה לנוכחות של נוגדנים הטרופיליים (Bruu וחב' ב-Clinical Diagnostic Lab Immunology משנת 2000, ו-AbuSalah וחב' ב-Pathogens משנת 2020).
במקרה בה נגרמת המחלה על-ידי EBV המחלה מאופיינת בהופעת נוגדנים המכונים הטרופיליים.
נוגדנים אלו מאופיינים בכך שהם מסוגלים לגרום להצמתה של תאי דם אדומים של כבש ושל סוס.
נוגדנים אלו מופיעים בשבועיים הראשונים של המחלה, מגיעים לשיא לאחר כ 3-4 שבועות, ורמתם מתחילה לרדת 6-8 שבועות לאחר תחילת המחלה.
בדיקה אחרת המתבקשת היא נוכחות סטרפטוקוקים במקרים של דלקת גרון חריפה. פרמטרים של לימפוציטים א-טיפיים המרמזים בחוזקה על IM, הם במקרה של יותר מ-10% לימפוציטיפ כאלה (9.0=+LR), במקרה של יותר מ-20% של לימפוציטים כאלה ((LR+=28, ובמקרה של יותר 40% של לימפוציטים אלה ((LR+=50.
בדיקת monospot אוheterophile antibodt latex agglutination היא בדיקה זולה ומהירהעם רגישות של נ87%וספציפיות של 91%. יחד עם זאת, בשלבים מוקדמים של IM הרגישות והספציפיות מתקבלים נמוכים יותר בשגרת המעבדה. לבדיקת הנוגדנים ההטרופיליים ישנן מגבלות, כולל תוצאות –false-negative שעלולות להופיע עד 25% מהמבוגרים בשבוע הראשון מאז הופעת התסמינים, כולל שיעור גבוה של תוצאות false-negative בילדים מתחת גיל 5 שנים, וכן הַתְמָדָה של תוצאות חיוביות אפילו עד שנה לאחר ההדבקה עם EBV (Schumacher וחב' ב-Lancet משנת 1979).
מצבים נוספים שיכולים לגרום לתוצאות false-positive כוללים מחלות אוטו-אימוניות, הפאטיטיס נגיפי והדבקה עם HIV (Auwaerter ב-Clinical Sports Medicine משנת 2994).
היעדר לימפוציטים א-טיפיים תומך במידת הדיוק של תוצאה שלילית בבדיקה לנוכחות נוגדנים הטרופיליים. מטופלים מאושפזים עם IM נמצאו עם רמות מוגברות של טרנס-אמינזות בכבד (Kofteridis וחב' ב-European Journal of Internal Medicine משנת 2011, Zhang וחב' ב-Experimental Therapeutic Medicine משנת 2018, ו-Wang וחב' ב-Clinical & Molecular Hepatology משנת 2013). מחקרים קטנים יותר במטופלים במרפאות חוץ הראו ממצאים יותר וריאביליים: 58-100% מהמטופלים עם IM היו בעלי רמות מוגברות של אנזימי כבד (Wang וחב' ב-Clinical Journal of Sport Medicine, משנת 2022, ו-Grotto וחב' ב-Epidemiology of Infection משנת 2003).
הנוכחות של אנזימי כבד מוגברים מגבירה את החשד הקליני של מצב של IM בתרחיש של תוצאה שלילית בבדיקה לנוגדנים הטרופיליים.
מעקב אחר הערכה מעבדתית:
נוכחות של נוגדנים מסוג IgM ו-IgG כנגד האנטיגן של הקפסיד הנגיפי ((VCA עשויה לסייע אם תוצאת בדיקה של נוגדנים הטרופיליים מתקבלת שלילית, אך החשד הקליני גבוה. בדיקת VCA היא יותר ספציפית ורגישה מאשר בדיקת נוגדנים הטרופיליים למרות שהיא יקרה יותר לביצוע ולוקחת זמן ארוך יותר להתבצע. נוכחות נוגדן IgM מהווה סמן מוקדם להדבקה, והיא נותרת חיובית למשך 4-6 שבועות. נוגדן מסוג IgG כנגד VCA מופיע שבועיים לאחר ההדבקה, ונותר מוגבר לשארית החיים. נוגדנים מסוג IgG כנגד אנטיגן הגרעין של EBV מתגלה באופן טיפוסי 6-8 שבועות לאחר ההדבקה.
נוגדן מסוג IgM כנגד VCA, ללא נוגדנים כנגד אנטיגן הגרעין של EBV, מהווה אינדיקציה להדבקה ראשונית של .EBV
נוגדן מסוג IgG כנגד VCA בנוכחות נוגדנים כנגד אנטיגן הגרעין של EBV, הם אינדיקציה להדבקה בעבר.
בדיקת VCA שעשויה לסייע כאשר אבחון מדויק חיוני במיוחד כמו לדוגמה בספורטאים תחרותיים או בנשים הרות.
תסמינים של IM שנגרם על ידי הנגיף CMV כמעט אינם ניתנים להבדלה מתסמינים המופיעים במקרים של IM הנגרם על ידי EBV. סרולוגיה חיובית של IgM היא הדרך הטובה ביותר לאבחון מונו-נוקלאוזיס הנגרם על ידי CMV כאשר בדיקת נוגדנים הטרופיליים מתקבלת שלילית. נסכם כעת אלגוריתם להערכה מעבדתית של חשד ל-IM (Vornack ו-Jimenez ב-American Family Physician משנת 2015):
מתקבל מטופל עם חשד ל-IM:
יש לבצע בדיקה לנוכחות נוגדנים הטרופיליים כמו גם ספירת דם מלאה.
אם תוצאת הבדיקה של נוגדנים הטרופיליים חיובית הדבר תומך באבחון של IM שנגרם על ידי EBV.
אם לעומת זאת הבדיקה לנוכחות נוגדנים הטרופיליים מתקבלת שלילית, יש להתייחס לתוצאות ספירת הלימפוציטים: אם ספירת הלימפוציטים נמוכה מ-4,000 לממ"ק, והלימפוציטים הא-טיפיים מהווים פחות מ-10% מכלל הלימפוציטים יש לחפש שיטות אבחון חלופיות.
אם לעומת זאת ספירת הלימפוציטים גבוהה מ-4,000 לימפוציטים לממ"ק, ולמעלה מ-10% מתוכם הם א-טיפיים. יש לבצע בדיקה לנוכחות נוגדן מסוג IgM כנגד הקפסיד הנגיפי VCA.
תוצאה חיובית של הבדיקה האחרונה מהווה אישור ל-IM שנגרם על ידי EBV. לעומת זאת, אם הבדיקה האחרונה מתקבלת שלילית, הדבר מצביע על מחלה דמוית IM.
נמשיך ונדון במונונוקלאוזיס זיהומית במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
05/03/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
