מה עוד צריך להיאמר על – Finasteride, התרופה למלחמה בסרטן הערמונית, שלא נאמר עדיין?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באתר זה כבר התייחסנו ל- Finasteride ב- 5 מאמרים בשנים האחרונות, אך לתרופות חשובות צריך לחזור מדי פעם כדי ללמוד ולהתעדכן.

שני ארגונים רפואיים חשובים בארה"ב, איגוד האורולוגים האמריקנים (AVA) והחברה האמריקנית לאונקולוגיה קלינית (ASCO), פרסמו בתחילת 2009 במשותף מסמך המלצות מעשי מפורט בן 15 עמודים על שימוש תרופתי למניעת סרטן הערמונית.

כצפוי, שני ערוצי תקשורת חשובים בארה"ב, הזדרזו לפרסם בכותרות קולניות את המלצות שני הגופים הרפואיים בנוסח: "גברים מזדקנים אמורים להשתמש בתרופה למניעת סרטן הערמונית" וכן- "מומחים תומכים בתרופה נגד התקרחות לטיפול בסרטן הערמונית".

כצפוי, רבים מהגברים האמריקניים בגיל המתקדם החלו צרים על רופאיהם כדי לקבל מרשם לתרופה האמורה, ויש בכך אף הגיון.

אלא שרצוי קודם לכך להבין את ההיבטים הרבים של התרופה המדוברת, וכמובן להבין את מגוון אי הוודאויות הרפואיות בכל הקשור למניעת סרטן הערמונית.

נתחיל באנדרוגנים או ההורמונים הזכריים. השם לקוח מהמושג היווני "עושה-גבר", כאשר האנדרוגן העיקרי, טסטוסטרון, מזוהה יותר מכל עם הגבריות, ורמתו של הורמון זה עולה באופן בולט בגיל הבחרות, עם הבשלות המינית. אך בעוד שטסטוסטרון פועל בתור שכזה על איברים ורקמות שונית, השפעתו על בלוטת הערמונית מורכבת יותר.

אנזים בשם reductase-α-5, הופך את הטסטוסטרון להורמון אנדרוגני אחר הידוע כ- DHT או dihydrotestosterone, כאשר DHT הוא זה המגרה את הערמונית.

מסתבר ש- DHT הוא גם האנדרוגן המשפיע על זקיקי השיער (follicles) באופן שהוא עלול למנוע צמיחת שיער, ולהביא למה שנהוג לכנות התקרחות אנדרוגנית או גם התקרחות זכרית, במי שירש מאביו את הגנים הלא רצויים.

אך גם בערמונית, השפעת ההורמונים האנדרוגנים מורכבת ומסובכת.

לדוגמא, רמות טסטוסטרון ו- DHT דועכות בהדרגה מעבר לגיל 40 שנה, אך ככל שהגבר מזדקן הערמונית שלו נוטה לתפוח, באופן לא סרטני, אלא בשגשוג שפיר.

אך הקשר בין טסטוסטרון וסרטן הערמונית הוא אף מסובך יותר: אמנם הגישה הסבירה ביותר למנוע סרטן ערמונית הוא בטיפול שנועד להפחית את הפעילות האנדרוגנית.

אמנם אלה הנולדים עם פגם מולד השולל בהם יצירת אנדרוגנים (סריסים), או גברים עם פעילות אנדרוגנית נמוכה, הם אף אלה עם סיכון נמוך ללקות בסרטן הערמונית.

אך בקרב גברים עם רמת טסטוסטרון נורמאלית, מסתבר שאין תמיד מתאם מדויק ועקבי בין רמת הטסטוסטרון שלהם לבין סיכונם לחלות בסרטן הערמונית. יתרה מכך, דווקא גברים שאובחנו עם סרטן זה, בהם רמת טסטוסטרון נמוכה במיוחד, הם אלה עם סרטן הערמונית בצורתו האלימה ביותר.

כיצד מתיישבת אם כן חסימת הורמונים אנדרוגניים עם בריאות הערמונית? תרופות המעכבות את האנזים- reductase-α-5, מונעות כאמור את הפיכת טסטוסטרון ל- DHT, אך תרופות אלה אינן משנות את רמת טסטוסטרון בגוף, לכן יש להן השפעה מעטה על רקמות הגוף המגיבות לפעולת טסטוסטרון.

לעומת זאת מניעת יצירת DHT תשפיע על הערמונית ועל שיער הראש המגיבים לפעולת הורמון זה.

טיפול ב- 5 מיליגרם של finasteride (הידוע כתרופה הגנרית Proscar), אושר לטיפול בשגשוג שפיר של הערמונית כבר ב- 1992, ושנים אחדות לאחר מכן אושר טיפול ב- 1 מיליגרם של תרופה זו לטיפול בהתקרחות גברית (propecia).

תרופה אחרת המעכבת את האנזים reductase-α-5, היא dutasteride (שם מותג Avodart) אושרה ב- 2001 לטיפול בשגשוג שפיר של הערמונית.

לשתי תרופות אלה יש השפעה דומה בכיווץ בלוטת הערמונית ב- 25-30%, והפחתת רמת האנטיגן הספציפי PSA ב- 50%.

אך מה באשר לתרופות אלה ולסרטן הערמונית? כבר ב- 1994 החל מחקר רב-מוסדי בו השתתפו 18,882 גברים בגיל 55 ומעלה, אשר כולם נמצאו בבדיקה דיגיטאלית של פי-הטבעת בריאים ללא עדות של מפגע בערמונית, וכן לכולם היו רמות תקינות של PSA  של 3.0 ננוגרם למיליליטר או פחות.

משתתפי המחקר טופלו ב- 5 מיליגרם finasteride  או בפלצבו מדי יום. כל אחד ממשתתפי המחקר נשאל אחת ל- 3 חדשים טלפונית לבריאותו, ואחת לשנה עבר בדיקה רקטאלית ומדידת- PSA . אם התוצאות נמצאו חשודות, התבצעה בדיקת היסטולוגית של ביופסיה שנלקחה מבלוטת הערמונית.

כאשר החל מחקר זה, הוא תוכנן להימשך 10 שנים עד שנת 2004, אך הופסק טרם זמנו כבר בשנת 2002 כאשר ניתוח הביניים של תוצאותיו הצביע על מובהקות מרשימה, שלא חייבה את השלמת המחקר. נמצא שבין 4,368 הגברים בקבוצת finasteride אותרו במרוצת 8.5 שנים של מעקב 803 מקרי סרטן הערמונית (18.4% מבין משתתפי קבוצה זו), ואילו בקרב 4,692 הגברים בקבוצת הפלצבו נרשמו 1,147 מקרי סרטן הערמונית (24.4% מאנשי קבוצה זו). כלומר תרופה זו הביאה להפחתה של 24.8% בשיעור תחלואה בסרטן הערמונית בהשוואה לפלצבו, וזו נחשבה תוצאה מובהקת ומעודדת.

אך כרגיל עם טיפולים תרופתיים ברפואה, לעתים יש גם צד שלילי לסיפור.

בדיעבד הסתבר שאותו ניסוי קליני גדול על השפעת finasteride במניעת סרטן הערמונית, אולי הוליד מסקנות אופטימיות מדי. כיוון שבמהלך ניסוי זה, המשתתפים בו עברו ביקורות ובדיקות ואף ביופסיות תכופות, כמעט כל מקרי סרטן הערמונית שאובחנו בשתי קבוצות המשתתפים, היו מקרים מוקדמים של גידולים שהיו מוגבלים לבלוטה עצמה, ועדיין לא חרגו ממנה.

אך סרטן הערמונית מהווה מחלה עם מהלך בלתי ניתן לניבוי מראש: לעתים קרובות גידול הערמונית מתפתח לאט, לעתים כל כך לאט שהוא אינו מזיק כלל.

אך לעומת זאת, במקרים אחרים סרטן הערמונית הוא אלים וקטלני. לרוע המזל, אין כיום בידי הרופאים דרך להבחין מראש איזה גידולי ערמונית יהיו איטיים, ואיזה מהם יתבררו כמהירים ומסוכנים.

בנקודת זמן זו, השיטה הטובה ביותר לדרג כל גידול, היא על ידי בחינתו תחת המיקרוסקופ תוך שימוש בשיטת הדירוג של Gleason מ-1 עד 10, כאשר ככל שדרגת Gleason גבוהה יותר, כן יהיה הגידול אלים יותר.

למרות שהגברים שנטלו finasteride בניסוי האמור, הראו הפחתה של 24.8% בהופעת סרטן הערמונית, בהשוואה לגברים שטופלו בפלצבו בניסוי זה, דווקא המטופלים בתרופה הזו נטו בדיעבד לפתח גידולי ערמונית עם דירוג Gleason גבוה יותר, דהינו הגידולים היו אלימים יותר.

וכך, בקבוצת מטופלי finasteride, 37% מהגידולים היו בדרגות 7, 8, 9 ו-10 בדירוג Gleason, כאשר בקבוצת הפלצבו רק 22.2% מהמקרים היו בדרגות Gleason גבוהות כאלה. בסך הכול, למרות שהגברים שטופלו ב-finasteride בניסוי זה היו בסיכון הנמוך ב-24.8% ללקות בסרטן הערמונית, הם היו בסיכון הגדול ב-27% ללקות בגידולים אלימים יותר של הערמונית, לעומת אלה שלא טופלו בתרופה.

למרות שהניסוי האמור תוכנן ללמוד את  השפעת התרופה על עצם הופעת גידולי הערמונית, הוא בחן גם השפעות רפואיות אחרות של טיפול זה,  ונמצא איזון בין השפעות חיוביות לבין אלה השליליות.

הגברים שנטלו finasteride היו בסבירות גבוהה יותר להשפעות שליליות בתפקוד המיני במובן שנרשמה ירידה בנפח פליטת הזרע, והייתה אף הפחתה ביצר המיני (libido), פגיעה באונות המינית בהיבט של הזִקפה, ואף הגדלה של השדיים בגברים המטופלים. לעומת זאת, בקרב הגברים נוטלי הפלצבו, נפח בלוטת הערמונית היה גדול ב-24% בממוצע, וכיוון שכך היו להם בעיות רבות יותר במתן השתן, במובן של תכיפות גדולה יותר במתן שתן, עצירת שתן לעתים, דלקות בדרכי השתן, והצורך לטיפולים כירורגיים או אחרים לטיפול בשגשוג שפיר של הערמונית.

תוצאות המחקר הגדול האמור שזכה לכותרת  Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), התפרסמו ביולי 2003 בכתב העת החשוב New England Journal of Medicine, אך במקום התגובה הצפויה של אימוץ finasteride כתרופה האולטימטיבית למניעת סרטן הערמונית, עורר מחקר זה פרץ של חילוקי דעות.

אכן, מאז יולי 2003, התפרסמו מחקרים נוספים בנושא זה, אך כל אלה היוו הערכה מחודשת של מסקנות המחקר המקורי, ולאו דווקא מחקרים קליניים בלתי תלויים.

רובם של מאמרים אלה טענו ש-finasteride למעשה אינו מגביר את מקרי סרטן הערמונית האלים.

הטענה של רוב המאמרים הללו היא שכיוון שתרופה זו מכווצת את בלוטת הערמונית בערך ב-25%, ביופסיות הניטלות מבלוטות ערמונית מכווצות, יש להן סיכוי גבוה יותר לגלות סרטן ערמונית אלים, מאשר ביופסיות שניטלו מגברים שלא טופלו בתרופה זו.

עוד קו מחשבה של המתייחסים לטיפול ב-finasteride היה שההגדלה של 24.8% במקרי סרטן אלים יותר במטופלי finasteride, לא הייתה אלא משגה של "העלאה בלתי מוצדקת של דירוג הגידולים בסולם Gleason".

אך יש גם כאלה המתעקשים שתרופה זו אינה מביאה את הישועה, ונימוקיהם עימם: הטענה היא שבמחקר האמור אבחון הסרטן היה מבוסס על ביופסיות מחט של הערמונית שלא נלקחו באופן אחיד במטופלי finasteride או מטופלי פלצבו.

הטענה הייתה שבחלק מהמקרים ניטלו 6 דגימות של ביופסיה כאשר במקרים אחרים נלקחו 12 דגימות. כאשר בחנו באופן מחמיר את ממצאי בדיקת הביופסיה,  טוענים המחמירים שהטיפול ב-finasteride לא הראו הפחתה סטטיסטית מובהקת בסיכון להתפתחות סרטן הערמונית.

נראה אם כן שגם finasteride  אינה יכולה להיחשב כתרופת הפלא שיתרונותיה במניעת סרטן הערמונית מובהקים וללא כל הסתייגויות.

אחד הנימוקים הסטטיסטיים המעניינים שאינו תומך בהכרח בתרופה זו הוא כדלקמן: אם אמנם finasteride מפחיתה את מקרי סרטן הערמונית ב-25% לערך, יש לזכור שמדובר בהפחתה בסיכון היחסי להתרחשות סרטן זה.

אך לגבר האמריקאי הממוצע יש סיכון של 17% ללקות בסרטן הערמונית בשלב זה או אחר של חייו, כך שאם מסקנות המחקר המצוטט נכונות, יפחית finasteride את האחוז המעשי של מקרי סרטן הערמונית מ-17% ל-13%, כלומר הפחתה מוחלטת של 4% בלבד.

ואם נתייחס לניתוח מוקפד של 9 ניסויים קליניים נוספים למניעת סרטן הערמונית עם תרופה זו, נראה שהתוצאות הן עוד פחות אופטימיות, שכן ממוצע ההפחתה המוחלט של סרטן הערמונית פחת עד כדי 1.4%! אונקולוג אמריקאי נודע כבר התבטא בנוסח "לחלות בסרטן זה דבר אחד, אך למות ממנו זה משהו אחר לחלוטין".

הסיכון הממוצע של הגבר האמריקני למות מסרטן הערמונית הוא 3%, ואף אם נעריך שהפחתה של 25% בתחלואה סרטן הערמונית פירושה הפחתה של 25% בתמותה ממחלה זו, עדיין ההפחתה המוחלטת בסיכון למות ממחלה זו בטיפול ב-finasteride  היא של 0.75% בלבד! בימים בהם לכלכלה יש נגיעה רבה לחיי היום-יום, עלות תרופה גנרית זו היא כ-2 דולר ליום, או 5,000 דולר לטיפול של 7 שנים, כמו שבא לביטוי במחקר המצוטט, ונשאלת השאלה האם קורבן כלכלי זה כדאי.

למרות ש-finasteride ו-dutasteride כבר סומנו בציבור כשתי תרופות שעשויות להפחית את התרחשות סרטן הערמונית, האישור שלהם על ידי ה- FDA הוא לטיפול בשגשוג שפיר של הערמונית (BPH) בלבד.

אך גם בתחום זה של הקטנת נפח ערמונית שפירה משגשגת, חולף זמן ארוך לעתים של מספר חודשים עד שהשפעתם ניכרת. זו גם הסיבה מדוע רופאים רבים מטפלים במקרים של BPH בתרופות חוסמות אלפא, הפועלות על ידי הרפיית שרירים בשלפוחית השתן ובערמונית.

השפעת חוסמי אלפא כבר באה לביטוי תוך שבוע עד שבועיים, ופעולתם ניכרת בכ-70% מהמטופלים עם BPH. רופאים מעדיפים לטפל במקרים אלה בעזרת חוסמי אלפא החדישים והסלקטיביים יותר בשל מיעוט תופעות הלוואי שלהם. אכן תכשירים חדשים כמו silodosin (שם מותג Rapaflo), וכן tamsulosin (שם מותג) ו-alfuzosin (שם מותג uroxatral) אמנם לא יעזרו בנושא סרטן הערמונית, אך ישפרו את הנושאים הלא פחות מציקים של הטלת שתן לא סדירה ותכופה.

במקרה של סרטן הערמונית, דווקא לדיאטה יש פוטנציאל מניעתי נכבד, כאשר התאמת כמות הקלוריות הנצרכות חשובה במקרה זה. יש גם ראיות מצטברות שהפחתת צריכת שומנים רוויים, כמו גם מוצרי חלב שמנים עשויה לעזור.

מחקרים אחדים הראו שהפחתת רמת הסידן הנצרך במזון, כמו גם הפחתת חומצה אלפא-לינולנית, שהיא חומצת אומגה-3 הנמצאת בשמן פשתן או בשמן קנוֹלה, יכולה לעזור.

לעומת זאת צריכה גבוהה של דגים, של דגנים מלאים, ושל ירקות כמו ברוקולי, כרוב ועגבניות, עשויים לעזור. גם נטילת תוספי ויטמיןD , עשויים אף הם להפחית הסיכון לסרטן הערמונית.

יש גם ראיות עדכניות ביותר מתחילת שנת 2009, לפיהן שימוש ממושך בסטאטינים ואספירין עשוי אף הוא לעזור בהקשר של סרטן הערמונית, אך כבודם של שני סוגי התרופות האחרונים שמור להם כידוע בתרחישים קליניים שונים לחלוטין.  

בברכה, פרופ בן-עמי סלע