חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מה מתרחש במערכה נגד משקל עודף: שני תכשירים חדשים להורדת משקל, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה,  פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


 


מגפת השמנת היתר החלה להתמתן מעט בשנים האחרונות, אם כי האחוזים באוכלוסיה של אלה שכרסם הולכת לפניהם, ועכוזם רוטט בכבדות, עדיין משמעותיים ביותר.


הערכות מהשנים 2011-12 מצביעות על כך ש-14.5% מקרב האוכלוסייה הבוגרת בארה”ב, הם בעלי מדד מסת גוף (BMI) של 35.0 ומעלה (רק לצורך המחשה מדובר באדם שגובהו 1.70 מ’ ומשקלו 100 ק”ג).


החיפושים אחר שיטה תרופתית או ניתוחית שתהפוך איש שמן וכבד תנועה למי שמשקלו צנוע יותר ותנועתו קלה יותר, מוגדרים ככאלה בעלי עלות-יעילות רצויה, אם לוקחים בחשבון את העובדה שהוצאות הטיפולים הרפואיים של אנשים כבדים במיוחד גבוהות כמעט פי-2 בממוצע בהשוואה להוצאות הרפואיות של אנשים במשקל נורמאלי, זאת על פי Finkelstein וחב’ משנת 2010 ב-Journal of Occupational & Environmental Medicine.


 


השמנת יתר חמורה קשה לטיפול. שינויים באורח החיים דוגמת אכילה מתונה ופעילות גופנית סדירה, כמו גם טיפולים תרופתיים, יעילים רק באופן מתון בהפחתת משקל עודף.


מחקריהם שלMoyer  וחב’ משנת 2012 ב-Annals of Internal Medicine ושלWing  וחב’ משנת 2013 ב-New England Journal of Medicine, מצביעים על יעילות מוגבלת של הגישות הללו בסיוע לאנשים שמנים במיוחד לאבד מספיק משקל באופן שהדבר יבוא לביטוי בשיפור בריאותם ואיכות חייהם.


כדאי להתעכב על מסקנות המחקר האחרון שלWing  וקבוצת המחקר של look AHEAD שהתרכזה במשמעות שינויים אינטנסיביים באורח חיים על תחלואה ועל תמותה קרדיו-וסקולארית של חולים בסוכרת type 2, שהם כבדי משקל.


 


המחקר התבצע ב-16 מרכזים רפואיים בארה”ב, בהם נבחרו באקראי 5,145 מטופלים כבדי-משקל עם סוכרת type 2 להשתתף בתוכנית שנועדה לעודד איבוד משקל על ידי צריכה קלורית מופחתת והגברת הפעילות הגופנית, בהשוואה לאלה ששימשו כקבוצת ביקורת, בהם הסתפקו בטיפול התרופתי המקובל לסוכרת מסוג זה וחשיפה ל”הרצאות חינוכיות” שנועדו להבהיר את נזקי עודף המשקל בהקשר של מחלת הסוכרת.


המעקב אחר משתתפי המחקר היה אמור להימשך זמן מרבי של 13.5 שנה, וההתייחסות הייתה לתוצאים (primary outcome) הקליניים כגון מוות מסיבות קרדיו-וסקולאריות, התקף-לב לא קטלני, שבץ מוחי לא קטלני, או אשפוז בגין תעוקת חזה

(angina).

 


בדיעבד מחקר זה הופסק טרם-עת על בסיס ממצאים של אי-יעילות (futility), לאחר מעקב ממוצע של 9.6 שנים: איבוד המשקל היה משמעותי יותר בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הביקורת לאורך כל תקופת המעקב (איבוד של 8.6% ממשקל הגוף לעומת 0.7% בלבד מקץ שנה אחת, ואיבוד של 6.0% ממשקל הגוף בהשוואה ל3.5% בתום תקופת המעקב). כמו כן בקבוצה הטיפולית הפיקו השינויים באורח החיים ירידה גדולה יותר ברמת המוגלובין A1C, שיפור בכושר הגופני, ושיפור בכל גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולאריים (פרט לכולסטרול-LDL).


 


אך למרות שיפורים אלה, אותם תוצאים שהוזכרו כתעוקת חזה, אירועי לב, שבץ מוחי ומוות, לא הראו כל שיפור משמעותי בקבוצה הטיפולית בה נרשמו אירועים אלה ב-403 מטופלים לעומת 418 אירועים במספר שווה של משתתפים בקבוצת הביקורת.


בביטוי מעט יותר סטטיסטי ניתן לסכם את הניסוי בכך שבקבוצת הטיפול נרשמו 1.83 אירוע לא-רצויים לכל 100 שנות חיים, לעומת 1.92 אירועים כאלה לכל 100 שנות חיים בקבוצת הביקורת, דהיינו הסיכון היחסי לאירועים אלה בקבוצת הטיפול נקבע


כ- HR=0.95 שפירושו הפחתה צנועה של 5% ביחס לקבוצת הביקורת, ירידה חסרת משמעות סטטיסטית (p=0.51).           


 


 כלומר, אנו עדיין תרים אחר גיזת הזהב בתחום שיפור הבריאות ואף המראה החיצוני בתחום הפחתת משקל, ונקדיש את הדברים הבאים הן לתרופות חדשות להפחתת משקל כמו גם לגישה הרדיקאלית יותר של ניתוחים בריאטריים.


 


ביוני 2012 אישר ה-FDA תרופה חדשה אחת, ושילוב של 2 תרופות ישנות כתוספת מסייעת להורדת משקל. מדובר בתרופה החדשה lorcaserin (שם מותג Belviq) של חברת התרופות Arena, וכן בשילוב התרופות phenteramine ו-topiramate (שם מותג Qsymia) של חברת Vivus מקליפורניה. הטיפול האחרון לא זכה עדיין לאישור רשויות הפיקוח האירופי על תרופות.


 


נראה שתרופות ההרזיה היו כרוכות מאז ומתמיד בבעיות של בטיחות, ולכן האישור שלהן על ידי הגופים המפקחים היה תמיד רצוף בדחיות, מגבלות, אי-מתן אישורים, ואף הסרה מעל המדפים לאחר שכבר אושרו לשימוש. 


עדיין טרי בזיכרון סיפורה של התרופה sibutramine (שם מותג Reductil), שהשיווק שלה הופסק לאחר שנתגלו בצורכים אותה תופעות של בעיות לב.


מנגנוני הגוף המפקחים על משקלו הם מרכזיים וחיוניים ביותר, והתערבות או שינוי מגנונים אלה עלולים לגרום להשלכות לא רצויות על פעולת הלב, ועל מערכות מטבוליות נוספות.


 


סוג אחר של תרופות הרזיה פועל במנגנון של עיכוב האנזים lipase, אותו אנזים המפרק טריגליצרידים לחומצות שומן והוא חיוני בספיגת מרכיבי שומן אלה מהמעי במעיים. 


תרופה  הפועלת לעיכוב ליפאזה שאושרה לשימוש והיא בעלת יעילות מתונה היא orlistat גירסה של מירשם רופא בשם המותג xenical תוצרת Genentech, ו-Alli הנמכרת ללא מרשם רופא תוצרת GlascoSmithKline.


תרופות אלה הביאו לאיבוד של 2.5-3.2 ק”ג במשקל בהשוואה לטיפולי פלצבו תוך 1-4 שנות טיפול. אך ל- orlistat תופעות לוואי בלתי נעימות כנפיחנות, נפיחות, אי-שליטה על הצואה, צואה שומנית בעלת ריח דוחה, ותכיפות ביציאות.


 


משפחת תרופות אחרת להרזיה היא זו של אמינים סימפטו-מימטיים, שאושרו על ידי

ה-FDA לשימוש לטווחי זמן קצרים.

תרופות אלו מחקות את ההשפעות של חומרים הפועלים כטרנסמיטורים של מערכת העצבים הסימפטתית כמו קטכולאמינים, אפינפרין (אדרנלין), דופאמין ועוד.


תרופות אלה משמשות לטיפול בדום לב, או במצבי לחץ דם נמוך, או אפילו לעכב לידה טרם-עת. 


תרופות אלו פועלות על קצוות סימפטתיים פוסט-גנגליוניים, אם ישירות על ידי שפעול של קולטנים פוסט-סינפטיים, או על ידי עידוד יצירה והפרשה של קטכולאמינים.


 


התרופות הסימפטו-מימטיות יכולות לפעול ישירות כגון אגוניסטים אלפא-אדרנרגיים, אגוניסטים בתא-אדרנרגיים, או כאגוניסטים דופאמינרגיים, אך יכולים לפעול גם באופן בלתי-ישיר כמו מעכבי monoamine oxidase, מעכבי COMT או catechol-O-methyltransferase שהוא אחד האנזימים המפרקים קטכולאמינים, או על ידי שחרור גריינים (סטימולנטים), נטרול מעכבים והגברת ריכוזי קטכולאמינים אנדוגניים.


בין התרופות הסיפמטו-מימטיות שאושרו על ידי ה-FDA לשימוש כתכשירי הרזיה ניתן למנות את benzphetamine המיוצר על ידי Pfizer תחת שם המותג Didrex, וכן diethylpropion, כמו גם phendimetrazine המיוצר על ידי Valevant תחת שם המותג Bontril PDM ו-phenteramine המיוצר על ידי חברת טבע תחת שם המותג Adipex-P וכן על ידי חברת Akrimax תחת שם המותג Suprenza.


 


אינטראקציה עם CYP2D6:


התרופה lorcaserin מעכבת את CYP2D6 אנזים הפועל בכבד כחבר במשפחת cytochrome P450, והוא אנזים חשוב ביותר הקשור למטבוליזם של פינוי של 25% מכלל התרופות בשימוש.


אנזים זה משתתף במטבוליזם של מספר חומרים הנוצרים אנדוגנית כגון hydroxytryptamines ונוירוסטרואידים.


במסגרת הניסויים הקליניים המקדימים עם lorcaserin לקו 2 מטופלים בתסמונת סרוטונין, המתאפיינת  בחוסר מנוחה, בלבול, קצב לב מהיר ולחץ דם גבוה, ואישונים מורחבים. עלול להתפתח אובדן קואורדינציה של שרירים או עיוות שרירים, הזעה כבדה, שלשול, כאבי ראש עזים וצמרמורת, ולעתים עלולה תסמונת סרוטונין חמורה להוות סכנת חיים בשל קצב לב בלתי סדיר ואבדן חושים. 


 


ניסויים קליניים עם lorcaserin:


על פי חברת Arena נתונים מניסויי phase II הראו שמטופלים שטופלו בתרופה הפחיתו במשקלם משמעותית בהשוואה למטופלי פלצבו.


לאחר 12 שבועות, lorcaserin במינון של 10 מ”ג ליום הביא להפחתה ממוצעת של 1.8 ק”ג, מינון יומי של 15 מ”ג הביא להפחתת משקל של 2.6 ק”ג, ואילו מינון יומי של 20 מ”ג הפחית את המשקל בממוצע ב-3.6 ק”ג.


קבוצת הפלצבו איבדה ממשקלה בממוצע רק 0.32 ק”ג. לאחר הפסקת נטילת התרופה, המשקל שאבד חזר לקדמותו, לא זו בלבד אלא גם הזמן שנדרש כדי לחזור למשקל המקורי היה קצר יותר מזה שנדרש לאבד את אותם קילוגרמים. ממצאים דומים נמצאו גם בחולדות.  


 


מנגנון הפעולה של lorcaserin:


 תכשיר זה הוא אגוניסט בררני המשפעל את הקולטנים מסוג 5HT2C של סרוטונין (הנוירוטרנסמיטור המעורר תחושות שובע וסיפוק) הממוקמים בעיקר במוח, שם ניתן למצאם ב-choroid plexus, בקליפת המוח, בהיפוקמפוס, במוחון, באמיגדלה, בתלמוס, ובהיפותלמוס. השפעול של קולטני  5HT2C בהיפותלמוס, כנראה משפעל יצירה של POMC או proopiomelanocortin, מה שנותן תחושת שובע ומביא לאיבוד משקל.


 


כאשר האדם שבע, מופרש לפטין מרקמת השומן, והוא מגרה הפרשה של POMC, שהינו גן שמקודד    למגוון של הורמונים, וכתוצאה מכך מופרש ההורמון אלפא MSH, שהינו נגזרת של ה-POMC ובעל     תפקיד במנגנון ויסות הרעב והשובע.


חוסר ב-POMC יביא להפחתת ההפרשה של ההורמון אלפאMSH  , ומכאן להשמנה.


 


היפותזה זו נתמכת על ידי ניסויים קליניים, וראוי לציין ש-lorcaserin הוא בעל בררנות גדולה פי-100 לקולטן 5HT2C מאשר זיקתו לקולטן הדומה 5HT2B, ופי-17 יותר גדולה מאשר זיקתו לקולטן 5HT2A.


הקישור הבררני של תרופה זו לקולטן 5HT2C, מונעת ממנה גרימה של הזיות, מחלת מסמים או יתר לחץ-דם ריאתי, הנגרמים כאשר שני הקולטנים האחרים סרוטונין משופעלים.


התרופה מגיעה לשיא ריכזה בדם 1.2-2.0 שעות מנטילתה, כאשר תקופת מחצית החיים שלה היא 11 שעות. התרופה מופרשת מהגוף בשתן (92%) ובצואה (2%).  


 


במסגרת ניסויי phase III, נערכו שלושה ניסויים:


א. ניסוי BLOOM או Behavioral modidification and Lorcaserin for Overweight and Obesity  התפרסם על ידי Smith וחב’ ב-New England Journal of Medicine  בשנת 2010, ובו השתתפו 3,182 אנשים שמנים או בעלי משקל עודף עם BMI ממוצע של 36.2, שמשקלם הממוצע בתחילת הניסוי היה 100 ק”ג. בניסוי כפול-סמיות זה, המשתתפים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות, כאשר 1,538 משתתפים נטלו מדי יום 2 טבליות lorcaserine במינון 10 מ”ג למשך שנה, ואילו 1,499 משתתפים טופלו בפלצבו.


בכל משתתפי הניסוי בוצעה במהלכו סדרת בדיקות אקו-לב כדי לבחון הופעה אפשרית של מחלת מסתמי הלב.


 


לאחר שנה מתחילת הניסוי 47.5% מהמטופלים בקבוצת lorcaserin ו-20.3% מאלה בקבוצת הפלצבו, איבדו 5% או יותר ממשקלם, הבדל משמעותי סטטיסטית (p<0.001), ובאופן מעשי אלה בעקבות הטיפול בתרופה אבדו בממוצע 5.8% ממשקלם, ואלה בקבוצת הפלצבו אבדו בממוצע 2.2% ממשקלם, במשך שנה. 
בנוסף, 22.6% ממטופלי
lorcaserin אבדו לפחות 10% ממשקל גופם, בעוד שבין מטופלי פלצבו רק 7.7% אבדו 10% ממשקל גופם.


הטיפול בתרופה לא הגביר מחלת מסתמי הלב, ועיקר תופעות הלוואי הסתכמו בכאבי ראש, טשטוש קל, ובחילה נזלת וסינוסיטיס, יובש בפה ועצירות שלא עלו משמעותית בקבוצת המטופלים בקבוצה לעומת פלצבו. 


בחולי סוכרת תופעות הלוואי של שימוש ב-lorcaserin בנוסף לאלה במטופלים סוכרתיים, כוללים היפוגליקמיה, כאבי גב, ושיעול.


תופעות לוואי חמורות יותר של דיכאון, דאגנות, ומחשבות אובדניות היו מאוד לא שכיחות, ובכל מקרה היו בשיעור דומה במטופלים בתרופה ובפלצבו. ה-FDA דרש מחברת Arena מעקב אחר אפשרות של פיתוח הזיות, וכן פיתוח תלות תוך שימוש בתרופה. אין להשתמש בתרופה זו בהיריון.


 


ב. ניסוי BLOSSOM או Behavioral modification and LOrcaserin Second Study for Obesity Management  התפרסם על ידי Fidler וחב’ בשנת 2011


ב-Journal of Clinical  Endocrinology and Metabolism

, בהשתתפות 4,004 משתתפים כבדי-משקל בתחילת הניסוי (100 ק”ג בממוצע).
באופן אקראי חולקו המשתתפים ל-3 קבוצות: 801 מתוכם טופלו משך שנה אחת ליום

ב-10 מ”ג lorcaserin, ואלה אבדו כתום שנה בממוצע 4.7 ק”ג , כאשר 40.2% מתוכם אבדו מעל 5% ממשקל גופם; 1,602 משתתפים טופלו פעמיים ביום עם lorcaserin ואלה אבדו מקץ שנה בממוצע 5.8 ק”ג, כאשר 47.2% מתוכם אבדו מעל 5% ממשקלם; קבוצת הפלצבו שמנתה 1,601 איש, אבדו לאחר שנת ניסוי בממוצע 2.9% ממשקלם, כאשר רק 25% מתוכם אבדו מעל 5% ממשקלם.

  


ג. ניסוי BLOOM-DM או BLOOM-Diabetes mellitus נועד לבחון השפעת התרופה בחולי סוכרת, והוא נערך על ידי O’neil וחב’ והתפרסם ב-2012 ב-Obesity.
כאן השתתפו 594 חולי סוכרת שמשקל גופם נע בין 102-106 ק”ג, שחולקו אקראית ל-95 איש שטופלו בתרופה אחת ליום במינון 10 מ”ג, 251 איש שטופלו בתרופה באותו מינון פעמיים ביום, ו-248 שטופלו בפלצבו.
בקבוצה הראשונה איבוד המשקל הממוצע היה 5.0 ק”ג (כאשר 44.7% אבדו מעל 5% ממשקלם); בקבוצה השנייה איבוד המשקל הממוצע עמד על 4.7 ק”ק (כאשר 37.5% מתוכם אבדו מעל 5% ממשקלם), ובקבוצת הפלצבו איבוד המשקל הממוצע עמד על 1.6 ק”ג (כאשר רק 16.1% מתוכם אבדו מעל 5% ממשקלם).


 


נמשיך ונדון בנושא במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים