מה מתרחש בחזית הומוציסטאין? מדובר בגורם סיכון אמיתי או סתם במזדמן אקראי למפגע כלי-דם?
מה מתרחש בחזית הומוציסטאין? מדובר בגורם סיכון אמיתי או סתם במזדמן אקראי למפגע כלי-דם?
פרק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
בחודשים האחרונים תוהים רופאי-משפחה, קרדיולוגים ונוירולוגים, כמו גם מטופליהם, וכמובן חוקרים מתחומי רפואת כלי הדם, מה משמעותם של מספר מאמרים שהתפרסמו במהלך השנה האחרונה, ומהם משתמע שטיפול מתמשך בוויטמינים ממשפחת ויטמיני-B, דוגמת B12 , חומצה פולית (ויטמין B9) וכן ויטמין B6, אמנם מוריד כמצופה את רמת הומוציסטאין בדם, אך לא מסייע מבחינה קלינית לשיפור מחלות כלי-דם ולב באלה הנוטלים אותם. כזכור, החל מתחילת שנות ה-90 עלתה קרנה של החומצה האמינית הומוציסטאין, והצטיירה בלמעלה מ-10 אלפים מאמרים כמולקולה הכרוכה במפגעים של כלי-דם כאשר רמתה גבוהה מעל המקובל, וממילא עלולה לגרום לתהליכי טרשת, להגברת יצירת קרישי-דם ותסחיפים (emboli), שמשמעותם הגברת הסיכון למחלות לב ולאירועי שבץ מוחי.
היסטורית, סיפורה של מולקולת הומוציסטאין החל בשנת 1969, כאשר רופא ילדים מבוסטון בשם McCully זיהה לראשונה מחלה קטלנית בילדים שבאה לביטוי בתופעות של שבץ-מוחי ואף אוטם שריר הלב, כל זאת על רקע רמות גבוהות במיוחד של הומוציסטאין בדמם של ילדים חולים אלה: בהשוואה לרמות הומוציסטאין ממוצעות בתחום של 6-8 מיקרומול לליטר בילדים בריאים, נמדדו בילדים אלה רמות הומוציסטאין של מעל 200 מיקרומול לליטר, והוגדרה אז ישות פתולוגית חדשה-הומוציסטינוריה, אלא שמחלה ספציפית זו היא נדירה ביותר ומתרחשת רק באחד מתוך 180 אלף תינוקות. יחד עם זאת, הפנתה מחלה נדירה זו את תשומת הלב לחומצה האמינית האמורה, ולנזקים הפוטנציאליים שהיא עלולה לגרום לכלי הדם,
ואכן ב-15 השנים האחרונות התרבו מאוד המאמרים הקליניים המדווחים על רמות גבוהות של הומוציסטאין בדמם של חולי לב, וכאלה הסובלים משבץ מוחי, אם כי רמות הומוציסטאין במקרים האחרונים מעולם לא הרקיעו שחקים לאלה שנמצאו בילדים עם הומוציסטינוריה. לכן הוגדרה ישות קלינית חדשה: יתר- הומוציסטאין או hyperhomocysteinemia, דהינו כל אותם מקרים בהם הומוציסטאין נמצא מעל התחום של ריכוזו באנשים בריאים, המקובל כ-5 עד 15 מיקרומול לליטר.
ומדוע עלה החשד שמא רמות מוגברות של הומוציסטאין עלולות להיות קשורות לתופעות פתולוגיות של כלי הדם? משני טעמים. בראש ובראשונה נוצרה תשתית מאוד מוצקה של ראיות אפידמיולוגיות, המבוססות על אינספור מחקרים ברחבי העולם, מהם השתמע שאכן רמות הומוציסטאין מוגברות משמעותית באלה עם מחלות קרדיו-וסקולאריות, ולבטח רמות אלה נמצאו מוגברות בהשוואה למה שנמדד בדמם של אנשים בריאים לכאורה, או לפחות באלה שאין בהם עדיין תסמינים קליניים מבשרי-רע. על פי העיקרון השולט ברפואה לדורותיה, כל מדד פיסיולוגי החורג מתחום רמתו הנורמאלית, בעיקר כאשר הוא מוגבר ביתר, הופך בכוח למדד החשוד בגרימת תופעה פתולוגית. ונביא כאן על קצה המזלג מספר מדדים דווקא מתחום הפתולוגיה הוסקולארית, הנשמעים לאותו עיקרון.
כאשר לחץ הדם נמצא מוגבר באופן מתמשך, ולא כתוצאה מאירוע מרגש או מאמץ חד פעמי, הדבר עלול לפגוע בכלי הדם אלא אם יטופל בעזרת תרופות להורדת לחץ-דם; כאשר רמת השומנים בדם, כולסטרול וטריגליצרידים נמצאים מוגברים, יש לעשות להורדת רמתם בעזרת סטאטינים או ליפיטור, אחרת יפגעו אלה בכלי הדם ויגרמו לטרשת עורקים; כאשר רמת הסוכר גלוקוזה גבוהה בדם באופן עקבי בחולי סוכרת, נטפל בתופעה זו בעזרת אינסולין או ב-metformin לאזן את רמת הסוכר המוגבר הידוע כמחולל נזק לכלי הדם; ועוד גורם סיכון ידוע לשמצה בשל פגיעתו הרעה בכלי הדם, הרי הוא עישון, ולא נפרט כאן את הסיבות לכך שעישון ממושך עושה שמות בעורקים ההיקפיים אך גם אלה המזינים את הלב ואת המוח, וגם את גורם הסיכון הזה אנו מבקשים להסיר….בעיקר תוך שכנוע.
כל ארבעת גורמי הסיכון האחרונים מוכרים, וידוע אף המנגנון דרכו הם מחוללים את הנזק. לעומתם, יתר-הומוציסטאין עלול לסייע להופעת טרשת עורקים או ליצירת קרישים באופן שלא פוענח עדיין במלואו, אם כי הוצעו מספר מנגנוני-נזק בעיקר ממחקרים על השפעת רמות מוגברות של הומוציסטאין לתאי אנדותל (השכבה הפנימית של דופן כלי הדם) כאשר אלה נמצאים בתרבית מחוץ לגוף, מה שנהוג לכנות מחקרים in vitro, ועל אלה בכל הקשור להשפעה המזיקה של הומוציסטאין אין עדיין הסכמה גורפת או קונצנזוס.
עדות נוספת לקשר ישיר ואולי נסיבתי בין רמות מוגברות של הומציסטאין ופגיעה בכלי דם, באה בעיקר מניסויים קליניים במטופלים בשנות ה-50 לחייהם, אשר סבלו מתהליך טרשתי של העורקים התרדמנים (carotid artery) הנמצאים משני צידי הצוואר והמוליכים דם למוח. סתימה מלאה או חלקית של עורקי- צוואר אלה, אחראית במקרים רבים לאירועים מוחיים כגון CVA, ומספר ניסויים הראו שטיפול ממושך בוויטמין B6 ובחומצה פולית הביאו לנסיגה בתהליך התפשטות הטרשת בעורקים אלה, באופן שהקל על מעבר הדם דרכם.
בעלי מחקרים אלה ייחסו כמובן את ההשפעה המיטיבה של ויטמינים אלה, לעובדה שהטיפול האמור הפחית את רמת הומוציסטאין במטופלים אלה.
אך כנגד העדויות שלמעלה ישנם גם אלה הטוענים שהומוציסטאין אינו בהכרח הגורם הישיר לנזק בכלי הדם, ושרמתו המוגברת באלה עם מחלות לב ואירועי מוח ומפגעים שונים של כלי הדם, אינה אלא סמן או מדד לחסר באחד משלושת הוויטמינים האמורים, וייתכן שחסר זה עלול כשלעצמו להיות כרוך בשיבוש מטבולי זה או אחר, הגורם לפגיעה הוסקולארית. במלים אחרות, אם נמצא בפלוני רמת הומוציסטאין גבוהה, הדבר עלול להצביע על חסר בוויטמין B12 כיוון שהאיש אינו צורך בשר במידה מספקת או שהוא סובל מפגיעה של ספיגת ויטמין זה מהמזון, ובדומה עלול להיות שקיים אצלו חוסר דרמטי של חומצה פולית, כיוון שאינו צורך ירקות ירוקי-עלים, או שספיגת ויטמין זה לקויה אצלו. על פי גישה זו, הומוציסטאין אינו מחולל ישיר של מפגעי כלי הדם, אלא רק מסמן על חסר של ויטמינים מסוימים, ובכך תרומתו צנועה בהחלט.
תיאוריה אחרת שהועלתה על ידי אלה שלא השתכנעו מהאפשרות שהומוציסטאין גורם בעצמו לנזק הוסקולארי, הציעה שהעלייה ברמת הומוציסטאין אותה מוצאים בחולי לב, ובאלה שעברו אירועים קרדיו-וסקולאריים, היא למעשה תוצאה מאוחרת של אירועים אלה. במלים אחרות, לא שרמה מוגברת של הומוציסטאין מאז ומתמיד הייתה בין גורמי הסיכון שגרמו לאירוע הלב, אלא כיוון שבחלק הארי של המחקרים שפורסמו נמדדה רמת הומוציסטאין באותם חולי כלי-דם ולב בסמוך לאירוע, או מה שנהוג לכנות post factum (בדיעבד), ייתכן שהסיבה לרמה מוגברת זו של הומוציסטאין היא דווקא תוצאה מהאירוע, ולא הגורם לו.
לתיאוריה יש לכאורה על מה להסתמך. ידוע שאירוע לב, או כל אירוע וסקולארי חריף אחר, מביא את הגוף לשרשרת תגובות של "התאוששות" מאותם אירועים, ובמסגרת תגובות אלה הגוף נאלץ ל"גייס" במהירות רבה יחסית חלבונים, ואנזימים וגורמי גדילה ולהחישם לאזור האירוע על מנת לעזור להתגבר עליו.
אך כדי להתגבר על כל המשימות הדחופות הללו, הגוף נזקק לתהליכים סינטתיים רבים, על מנת לסנטז חומצות גרעין, וחלבונים "חדשים", מה שנהוג לכנות "סינטיזה de novo". ובתהליכי יצירה של חומצות גרעין וחלבונים חדשים מתרחשת ריאקציה מאוד חיונית הידוע כמֶתילַציה, בה אנזימים ספציפיים הידועים כ-methylases מוסיפים קבוצות מֶתיל (-CH3) על פני חומצת הגרעין DNA כחלק מהתהליך של שכפול DNA, וכן מוסיפים קבוצות מתיל על פני חלבונים הנוצרים בתהליך סינטיזה חדשה זו. ומה הקשר של אלה להומוציסטאין?
בכל ריאקציות המתילציה שתוארו, חומצה פולית משמשת בתורco-factor , דהיינו היא משמשת כעזר בתהליך יצירת שיירי המתיל, המועברים לחומצות הגרעין והחלבונים על ידי האנזימים שהוזכרו, ה-methylases. לכן בריאקציות מתילציה אלה, הגוף מנצל ומשתמש במאגר החומצה הפולית שלו, וממילא רמת החומצה הפולית בגוף מתדלדלת. נובע מכל אלה, שתגובה נמרצת של הגוף לאחר אירוע לב לדוגמא, מביא לירידה במאגר החומצה הפולית בגוף, ואנו הרי כבר יודעים שחסר בחומצה פולית, מעלה את רמת הומוציסטאין.
תיאוריה נאה, ואפילו מפתה, ואולי גם משכנעת, אך השאלה היא כמובן במבחן התוצאה, האם היא מבטאת נאמנה תהליך אמיתי בגוף? דעתו של הח"מ שפני הדברים אינם כאלה, ואנסה לנמק. בבני-אדם עם רמה תקינה של חומצה פולית בדם, דהינו בתחום שבין 3-15 ננוגרם למיליליטר, יש די והותר חומצה פולית כדי לתרום את חלקה ל"ריאקציות חירום" כגון אלה של מתילציה הזקוקות לחומצה פולית. אך יש נתון נוסף, שאין כמוהו משכנע בקשר בין הומוציסטאין מוגבר ומחלות כלי-דם.
מאז שנת 1995 התבצעו במעבדתנו בתל-השומר מעל 100 אלף מדידות הומוציסטאין, בעיקר באלה שעברו אירועי-לב או שבץ-מוחי, אך במקרים רבים מדדנו רמת הומוציסטאין בבני משפחה מדרגה ראשונה של אלה שעברו אירועים אלה. מדובר בילדיהם, או באחיהם ואחיותיהם, ולעתים שכיחות פחות, אפילו בהוריהם של החולים, אם אלה היו צעירים יחסית. מסתבר שבמקרים לא מעטים כאשר אב המשפחה עבר אירוע מוחי קשה, או התקף לב קשה בגיל הצעיר יחסית של 50 שנה, נמדדו אצל חלק מבניו או בנותיו, ולעתים אצל חלק מאחיו או אחיותיו, רמות הומוציסטאין מאוד מוגברות של 30, או 40 ואף של 50 מיקרומול לליטר. משמעות ממצאים אלה היא שגם באנשים צעירים, לעתים בשנות ה-20 המוקדמות לחייהם, שקרובי משפחה מדרגה ראשונה שלהם עברו אירוע משמעותי של כלי דם, אנו עלולים למצוא רמה גבוהה במיוחד של הומוציסטאין על רקע גנטי, ואנשים צעירים אלה הם בהחלט ללא כל תסמינים או סימנים מעוררי חשש של אירוע וסקולארי ממשמש ובא.
המסקנה היא שרמת הומוציסטאין גבוהה במיוחד בגיל צעיר עלולה שנים לאחר מכן להבשיל עד כדי גורם סיכון לאירוע קרדיו-וסקולארי או לפחות לשמש סמן לאפשרות של אירוע כזה. נמשיך ונדון על סוגיית הומוציסטאין במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ` בן עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
