חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מה מתרחש בחזית הומוציסטאין? מדובר בגורם סיכון אמיתי או סתם במזדמן אקראי למפגע כלי-דם?

אהבתם? שתפו עם חבריכם

מה מתרחש בחזית הומוציסטאין? מדובר בגורם סיכון אמיתי או סתם במזדמן אקראי למפגע כלי-דם?

פרק ב` לחץ כאן לקריאת פרק א`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אחד המקרים המרתקים בהם נתקלנו במעבדה יתואר להלן: התקבלו דגימות דם של שני אחים: האחד בן 32 שנה, והשני בן 29. שניהם אנשים בריאים העוסקים בספורט פעיל, ואינם סובלים מקצה קצהו של מפגע כלשהו. מדידת הומוציסטאין שהתבקשה עבורם על ידי רופא המשפחה נתנה שתי תוצאות מאוד יוצאות-דופן בחריגתן: לבן הבכור נמדדה רמת הומוציסטאין של 132 מיקרומול לליטר (!!), ולאחיו הצעיר רמת הומוציסטאין של 47 מיקרומול לליטר (!).
בּרוּר עם רופא המשפחה לסיבת הדרישה למדידת הומוציסטאין עבור שני צעירים בריאים אלה, העלתה שאביהם של שני צעירים אלה, נפטר 3 שנים קודם לכן מאירוע ראשון של שבץ-מוחי מאסיבי, והאיש היה אדם בריא עד לאירוע האמור, ללא לחץ-דם מוגבר, ללא סוכרת, עם רמת שומנים תקינה, וכמו כן הוא לא עישן מעודו. כאן אנו נכנסים לתחום ה”ניחוש המלומד”.

האם ניתן להקיש מתוצאות הומוציסטאין המוגברות באופן דרמטי של שני האחים גיבורי סיפורנו שרמת הומוציסטאין הייתה גבוהה במיוחד גם בדמו של אביהם המנוח? לעולם לא נוכל לענות על שאלה זו בביטחון, שכן בדיקה לא בוצעה באביהם בהיותו בחיים, אך נוכל להניח בסבירות גבוהה שאכן כך הדבר.
בשני האחים האמורים נמצאה מוטציה באנזים MTHFR, המפחיתה את פעילות האנזים כדי מחצית. האנזים MTHFR הוא אנזים מפתח המסייע להסב הומוציסטאין לחומצה אמינית אחרת-מתיונין. מוטציה באנזים MTHFR פוגעת אם כן בהפיכת הומוציסטאין למתיונין, ועל כן היא גורמת בעליל לרמה מוגברת של הומוציסטאין בדם.
אך יש משהו מאוד ייחודי למוטציה הזאת: זו המוטציה השכיחה ביותר בבני-אדם, והיא נפוצה ב-16% מבין האוכלוסייה הלבנה בעולם, או בממוצע באחד מתוך ששה אנשים. ממש מפתיע.

אם נחזור לשני האחים שבמרכז סיפורנו, אין כמעט ספק על פי חוקי הגנטיקה, שגם אביהם נשא את המוטציה האמורה, ובנוסף לתנאים נדרשים אחרים כגון רמה נמוכה של חומצה פולית, הכיל גם הוא בדמו רמה גבוהה של הומוציסטאין.
שני אחים אלה עם רמות “טבעיות” כה גבוהות של הומוציסטאין, על רקע סיפור משפחתי כה עצוב, פתאומי וקטלני שארע לאביהם בגיל צעיר יחסית, הוּנחוּ על ידי רופא המשפחה שלהם ליטול בקביעות תכשיר ויטמיני-B על מנת להפחית את רמת הומוציסטאין בדמם, והוא עשה זאת מתוך היגיון ובחוכמה. אחת העקרונות המקודשים ברפואה היא נקיטת צעדים מונעים בטיפולים תרופתיים או אחרים, אם אמנם יש יסוד תיאורטי להניח שצעדים אלה ימנעו המטופל מפגעים קשים בעתיד, גם אם מפגעים אלה אינם נראים עדיין באופק. האם נוכל להמתין 20 או אפילו 30 שנה בלי לנקוף אצבע על מנת להפחית בדמם של “שני האחים” רמה יוצאת דופן של חומר החשוד כגורם סיכון למחלת לב ושבץ-מוחי, רק על מנת לבחון שמא גורלם לא יהיה מר כשל אביהם?

אך הבה נחזור לתחילת דברינו, וננסה לדון באותם מאמרים שהופיעו לאחרונה ואשר טענתם היא שטיפול בויטמיני B הפחית אמנם את רמת הומוציסטאין בדמם של המטופלים אך לא שיפר את המדדים הקליניים שלהם. מדובר בשלושה ניסויים קליניים שנערכו בנורבגיה, גרמניה וארה”ב, והשתתפו בהם ביחד כ-13,000 מתנדבים. יצוין מייד בראשית הדברים שכל המשתתפים בניסויים האחרונים, היו אלה ששרדו כבר התקף לב אחד לפחות, או כאלה שסבלו מתעוקת החזה (אנגינה פקטוריס), או אלה שעברו כבר שבץ-מוחי, וכן כאלה שסבלו ממחלת העורקים ההיקפיים בעיקר בגפיים התחתונות, וכן כאלה עם ראייה לתהליכים מתקדמים של טרשת עורקים, וחלקם היו חולי סוכרת שהיא כזכור גורם סיכון נכבד למחלות כלי-דם ולב. כלומר יש לנו כאן חבורה מאוד מגוונת של אנשים לא בריאים, המוגדרים כחולי לב, או כשורדי שבץ-מוחי ועוד מפגעים של כלי-דם מסיבות שונות.
אגב, ברוב המכריע של אנשים אלה, הייתה רמת הומוציסטאין תקינה, דהיינו לא מוגברת.

מחצית מהמשתתפים בניסוי קבלו משך שנים אחדות טיפול יומיומי ברמות גבוהות של ויטמינים B12, חומצה פולית ו-B6, כאשר מחציתם האחרת טופלה בפלצבו. בסוף פרק הזמן שהוקצב מראש לסיום הניסוי הקליני הזה לא נראה שהמטופלים בוויטמינים נהנו מאחוזים נמוכים יותר של אירועי לב, בהשוואה לחבריהם שטופלו בפלצבו. בהחלט תוצאות מאכזבות. האתגר בניסויים קליניים מן הסוג האמור הוא לנסות להבין הצלחות כמו גם כישלונות, כיוון שניתוח נכון של תוצאה מאכזבת, יביאו להבנה טובה יותר של הממצאים הקליניים, ולהתנהלות מושכלת יותר בניסויים עתידיים.

יש דרכים אחדות להסביר את הממצאים השליליים של שלושת הניסויים הקליניים המתוארים:
1. הדרך המיידית, ואולי אף מעט פשטנית, היא לקבוע שהומוציסטאין כשלעצמו אינו מעורב ישירות במחלות לב, אלא שהוא “מזדמן תמים” (bystander) או תופעת לוואי המתרחשת בעת אירועים קרדיו-וסקולאריים כמעט באקראי. 2. בל נשכח שכל המשתתפים בשלושת הניסויים המתוארים כבר סובלים ממחלות כלי-דם, ועורקיהם הכליליים סתומים למחצה או אף למעלה מכך, וייתכן מאוד שיעילות הטיפול בוויטמינים מסוג B על מנת להפחית הומוציסטאין, לא תחולל נפלאות בחולה לב הנושא בצקלונו גורמי סיכון נחשבים וידועים כלחץ-דם מוגבר, או כולסטרול מוגבר, או סוכרת ואולי אף ….חפיסת סיגריות. ממצא זה מחזק את התחושה שהפחתת רמת הומוציסטאין עשויה להיות יעילה יותר כ”פעולה מונעת” מאשר כ”פעולה מתקנת”.
3. הטיפול בוויטמינים בניסויים אלה ניתן במינונים גבוהים ביותר, שהם גבוהים בהרבה המינון היומי המומלץ של שלושת הוויטמינים הללו, וייתכן שאנו פוגשים בו בעיקרון של “תפסת מרובה…”.
ויטמין B6 ניתן יום-יום במינון של 25-60 מיליגרם, כאשר המינון היומי המומלץ (RDA) של ויטמין זה אינו עולה על 1.3-1.7 מיליגרם, ומדובר אם כך בעודף ויטמין של פי-20 עד פי-44.
ויטמין B12 ניתן למשתתפים בניסויים אלה מדי יום במינון של 400 עד 1,000 מיקרוגרם כאשר ה-RDA של ויטמין זה אינו עולה על 2.5 מיקרוגרם, שוב עודף של פי 170 עד 420 (!!). גם חומצה פולית ניתנה בניסויים אלה בעודף של פי-2 עד פי-6 מהכמות היומית המומלצת של 0.4 מיליגרם. האם לא ייתכן שצריך לעבור לטיפול בכמויות האופטימאליות של ויטמינים אלה? ידוע שעודף חומצה פולית מגביר ריאקציות מתילציה של DNA וממילא מגביר חלוקות תאים. עודף של ויטמין B12, עלול לעודד אך אולי גם לדכא פעולת גנים הקשורים ליצירת הרובד הטרשתי (plaque) ולייצובו. עודף של ויטמינים עלול בתנאים מסוימים לדכא יצירת חד תחמוצת החנקן (NO), המולקולה החיונית להרחבת כלי דם והקלת זרימת הדם דרכם.
4. עצם העובדה שברוב המטופלים ערכי הומוציסטאין היו בבסיס הניסוי בתחום הנורמה, משמעותית אף היא: לא הרי טיפול בוויטמינים להפחתת רמות מוגברות של הומוציסטאין, כהרי טיפול בוויטמינים המפחית אמנם את רמת הומוציסטאין, אך בתוך תחום הריכוזים הנורמאלי של חומר זה. במלים אחרות, סביר להניח שחיוני יותר להפחית רמות מוגברות של חומר הנחשד כגורם סיכון, מאשר להפחית רמתו בתחום הריכוזים התקין שלו.

אך כדי לסבך את העניינים עוד יותר, התפרסם ב-14 במרס 2006 בכתב העת החשוב ביותר ברפואת כלי הדם Circulation מאמר מרתק ומפתיע ביותר. המרכז לבקרת מחלות באטלנטה שבידיו הנתונים האפידמיולוגיים השלמים והעדכניים ביותר מרחבי העולם, בחן את הסטטיסטיקות של אירועי שבץ מוחי בארה”ב ובקנדה, והשווה אותם לאלה שהתרחשו באנגליה ובווילס בין השנים 1990 עד 2002.
מסתבר, שבארה”ב בין השנים 1990 עד 1997 מדי שנה נרשמה ירידה זעירה אך עקבית של 0.3% במקרי השבץ ואילו משנת 1998 עד 2002 נרשמה לפתע ירידה תלולה יותר באירועי שבץ בארה”ב בשיעור שנתי של 2.9% מדי שנה. בקנדה, בה נרשמה ירידה שנתית ממוצעת באירועי השבץ המוחי בין השנים 1990 עד 1997 בשיעור שנתי של 1.0%, החלה ירידה תלולה ביותר בין השנים 1998 עד 2002 באירועים אלה בשיעור של 5.4% מדי שנה (!!). לעומת שתי מדינות ממערב לאוקיינוס האטלנטי בהן נרשמה לכאורה החל משנת 1998 ירידה מאוד משמעותית באירועי השבץ המוחי, לא התרחש כל מפנה ראוי לציון בכל הנוגע למקרי שבץ-מוחי באנגליה ובווילס, ובשתי מדינות אלה של הממלכה הבריטית אחוז מקרי השבץ המוחי בין השנים 1990 עד 2002 לא הראה כל שינוי במגמה לאורך כל התקופה הזו. אגב, לצורך העניין נדגיש שהאוכלוסייה אותה בוחנים בכל המדינות האמורות היא אוכלוסייה של לבנים, שהרי אחוז השחורים בבריטניה נמוך בהרבה, וידוע שאירועי השבץ שכיחים יותר באוכלוסייה השחורה.

ומהו פתרון החידה המרתקת הזו, מדוע בארה”ב ובקנדה חלה בשנת 1998 “שבירה” תלולה כלפי מטה במקרי השבץ המוחי שעה שבאנגליה ובווילס לא השתנתה המגמה של אירועים אלה לאורך כל שנות המדגם (1997-2002)? ובכן, בינואר 1998 החל בארה”ב וקנדה ניסוי תזונתי הגדול מסוגו בהיסטוריה. משך 5 שנים העשירו בשתי מדינות אלה מרכיבי מזון עיקריים (כגון קמח, דגני-בוקר, משקאות קלים ועוד) בחומצה פולית בכמות מחושבת וכך הגדילו אצל כל האמריקנים את רמת החומצה הפולית שהם מקבלים במזונם בערך ב-30% מהרמה הממוצעת שקבלו במזון קודם לשנת 1998. מטרת ניסוי זה הייתה לנסות ולראות האם אמנם הורדת רמת ההומוציסטאין באוכלוסייה בשתי מדינות אלה בעקבות ההעשרה בחומצה פולית תסייע להפחתת האירועים הקרדיו-וסקולאריים שם. התכנון היה שהעשרה זו תימשך 5 שנים עד ינואר 2003, ולאחר זאת תיפסק, והוקצב פרק זמן של 8 שנים נוספות, שעתיד להסתיים בשנת 2011, במהלכו ייעשו כל החישובים הסטטיסטיים לגבי תחלואת כלי-דם בחלון כרונולוגי מספיק ארוך של 8 שנים, שיאפשר מסקנות אמינות ומבוססות יותר.

אנגליה וווילס לא הלכו בעקבות ארה”ב וקנדה ולא העשירו את מזונם בחומצה פולית. האם ייתכן שהממצא המבשר על ירידה משמעותית בשתי המדינות הצפון אמריקניות במקרי השבץ המוחי החל מאותה שנה בה החלה העשרה בחומצה פולית והפחתת רמת הומוציסטאין, בעוד שמגמת מקרי שבץ מוחי לא השתנתה בשתי המדינות הבריטיות שלא מצאו לנכון להעשיר מזונם בחומצה פולית, הוא מקרי בלבד? בעלי המאמר ב-Circulation אינם סבורים כך, וכותב דברים אלה שותף לדעתם.

לסיכום, יש בישראל כיום אלפי גברים ונשים, ואולי אפילו עשרות אלפים, הנוטלים תכשירי ויטמינים מסוג B, שהם בדרך כלל קוקטייל של שלושת הוויטמיניםB12 , חומצה פולית ו-B6 במינונים מעט שונים, בחלקם במטרה המוצהרת להוריד בדמם רמת הומוציסטאין. כיום מככבים על מדף התרופות 3-4 תכשירים כאלה, ורופאים שונים ממליצים על נטילתם בתדירות שונה, בהתאם לרמה הבסיסית של הומוציסטאין.
כיצד יש לנהוג כעת בנושא זה, ודאי עולה כשאלה על ידי רופאים מטפלים ומטופליהם, אך גם על ידי נוטלי ויטמינים על דעת עצמם שהרי אלה ניתנים לרכישה ללא מרשם רופא. כותב דברים אלה, ממתין עם רבים אחרים לסדרה גדולה של מחקרים אפידמיולוגיים הנמצאים בעיצומם ויתפרסמו בסוגיה זו בשנתיים הקרובות, ואלה ישפכו אור על סוגיית המינון הוויטמינים המומלץ, וחשוב מכך, הסוגיה למי מומלץ לטיול תכשירים אלה בעדיפות ראשונה.
אין כלל שהתובנה המבוססת על מאות מאמרים היא שמי שרמת הומוציסטאין בדמו גבוהה במיוחד (אלה עם רמות של 30 מיקרומול לליטר ומעלה) ייטיבו אם ייטלו קוקטייל ויטמינים זה. הדגש על טיפול מניעתי אצל בעלי הומוציסטאין גבוה במיוחד עוד טרם עברו אירועי כלי-דם, בייחוד אלה עם סיפור משפחתי רלבנטי. נראה שטיפול זה עשוי להיות יעיל יותר במניעת אירועים מוחיים מאשר במניעת אירועי לב, אך כל אלה יתבררו ביתר-שאת בשנים הקרובות.

בשנת 1870 הפילוסוף-מדען הבריטי תומס הנרי הקסלי (Huxley) התבטא בבדיחות הדעת על “הטרגדיה הגדולה של המדע: רציחתן של היפּוטיזות ביולוגיות יפיפיות בידי עובדות חיים מכוערות”. לאחרונה חווינו בתחום הרפואה בעלייתן ונפילתן של תרופות ושיטות ריפוי שרבים שמו בהן יהבם. אך הומוציסטאין עדיין יושבת על הגדר.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים