מה מריץ את מחלת הסוכרת, וכיצד היא הגיעה לממדים של מגיפה?
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
מחלת הסוכרת (Diabetes mellitus) מגיעה לממדים של מגיפה בעולם כולו.
בארה"ב היו בשנת 2001 כ- 17 מיליוני חולים במחלה, או כ- 6.5% מכלל האוכלוסייה, מתוכם נפטרים מדי שנה מסיבוכי המחלה למעלה מ- 200 אלף אמריקנים.
תחזיות אפידמיולוגיות צופות שבשנת 2025 אחד מתוך ארבעה אנשים בעולם יְיפתַח סוכרת, אלא אם כן יתבררו מנגנוני המחלה לסוגיה, ותחול תנופה בפיתוח שיטות להילחם בה.
בשנת 1994 פִרסם ארגון הבריאות העולמי (WHO) דף-עמדה המתריע על העלייה בתחלואה מסוכרת. באותה שנה ההערכה הייתה שיש בעולם כ- 110 מיליוני חולי סוכרת, אם כי ההערכה היא שיש עוד מספר עשרות מיליוני חולי סוכרת במדינות העולם השלישי שאינם מאובחנים או מדֻווחים. שש שנים לאחר מכן, בשנת 2000, עִדכן WHO את מספר חולי הסוכרת המתועדים שהגיע ל- 177 מיליון, והערכתו שמספר זה יגיע בשנת 2025 ל- 300 מיליון. כיון שאותו אִרגון העריך בשנת 1985 את מספר חולי הסוכרת בעולם בכ- 30 מיליון, נמצא שתוך 15 שנה זינק מספר החולים במחלה זו פי 6!
סוכרת היא מחלה מטבולית מאוד מורכבת, בה משולבים מִפגעים במשק הפחמימות, החלבונים והשומנים בגוף. המאפיין המרכזי כמובן, הוא הממצא של היפרגליקֶמיה או רמת גלוקוז מוגברת בדם, הבאה לביטוי בשני סוגי הסוכרת, type 1 ו-type 2, כאשר האחרונה מהווה למעשה 90 עד 95% מכלל המקרים.
סוכרת הנעורים (או type 1) מופיעה בילדים או במתבגרים צעירים במופע חד, והיא נגרמת למעשה על ידי פגיעה אוטו-אימונית, בה נוצרים נוגדנים בגוף המגיבים ופוגעים בתאי ביתא בבלוטת הלבלב האחראים לייצור אינסולין. כך נוצר מחסור בהורמון זה, המחייב תלות מוחלטת באספקה של אינסולין חיצוני.
כאשר הצליחו שלושת החוקרים הקנדיים Banting Best ו-Macleod בשנת 1922 לאחר סדרת ניסויים בכלבים לגלות את ההורמון אינסולין המופרש מאיי-לנגרהנס בלבלב, לא ידעו שתרופה זו החיונית להצלת חיי החולה בסוכרת, אין בה כמובן לרפא את המחלה או לבטל את תסמיניה הקשים. שהרי בחולי סוכרת המאריכים ימים מופיעים בהדרגה הסיבוכים הקשים בכלי הדם העלולים לגרום לאי-ספיקה של אברי-קצה, נמק עד כדי קטיעת הגפיים התחתונות, פגיעה עינית (retinopathy) עד כדי עיוורון, פגיעה במערכת העצבים ההקפית ונזק קרדיו-ואסקולרי הכרוך בנזק כלייתי אנוש ותמותה מוגברת ממחלת לב או משבץ מוחי.
רק בשנות ה- 30 גילה הרופא Himsworth שמחלת הסוכרת אינה יישות אחת ואלה החולים ב-סוכרת type 2 שהיא מפגע הֶטרוגני המתפתח באופן הדרגתי בשלב מאוחר יותר בבוגרים, לא רגישים באופן יחסי לאינסולין, ומפתחים מחלה מתונה יותר באופייה. סוג סוכרת זה מוגדר גם כ-NIDDM או Non- Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. בשנות ה- 50 הראו Yalow ו-Berson, שהעמסת סוכר לחולי סוכרת type 2, במקום שתגרום לייצור קטן יותר בלבלב של אינסולין בהשוואה לאנשים בריאים גורמת לייצור אינסולין ברמה מוגברת.
בהמשך נמצא שלמרות שחולים בשלב מוקדם של סוכרת type 2, מייצרים כמויות אינסולין הגבוהות מרמותיו הנורמאליות, במרוצת הזמן רמות האינסולין בחולים אלה יורדות בהדרגה, עד שבשלב מתקדם רמת האינסולין נמוכה מזו שמוצאים באנשים בריאים. ממצאים אלו הובילו להיפותזה שעל מנת לפצות את עצמם על רגישותם המופחתת לאינסולין, מייצרים חולי סוכרת type 2 בתחילת המחלה עודף של ההורמון הזה. עודף זה מאפשר להם להפיק במידה מספקת מן הסוכר שבמזון את האנרגיה הדרושה לרקמות השונות. אך בסופו של דבר, התאים יוצרי האינסולין בלבלב נהרסים ואינם מסוגלים לייצר עוד אינסולין, ובנקודת זמן זו הסוכרת מחריפה, ומחייבת טיפול באינסולין.
מעניין שיש תאחיזה מובהקת בין סוג זה של סוכרת לבין היות החולה בה אדם עם משקל עודף (obese): כ- 80% מהסובלים מסוכרת type 2, הם אנשים במשקל עודף. וכאן אולי נמצא המפתח לעלייה התלולה במספר המקרים של בסוכרת type 2 בעולם:
נראה ש"מגיפת" ההשמנה בחברה המערבית המתועשת עליה מתריעים שנים לא מעטות, היא אחד הגורמים ל"מגיפת הסוכרת type 2" ההולכת ומתבררת. והקשר הלא סמוי בין השמנת-יתר וסוכרת בפירוש מסביר את העובדה האפידמיולוגית לפיה בשנים האחרונות יורד ממוצע הגיל של הלוקים בסוכרת type 2, ואם בעבר הייתה סטיגמה שהיא מופיעה בדרך כלל בגיל שמעל 30 שנה, אנו רואים לאחרונה עלייה במספר המתבגרים בשנות העֶשרה שלהם והבוגרים הצעירים בהם מאובחנת מחלה זו. רוב הצעירים הללו בעלי משקל עודף וכמובן עם רקע משפחתי של הופעת המִפגע. מחקרים בארה"ב מצביעים על האופי הגנטי של המפגע כאשר ב- 65% מהמתבגרים עד גיל 19 שנה יש לפחות בן-משפחה אחד החולה בסוג זה של סוכרת, כאשר שכיחותה גבוהה באופן משמעותי בקרב נערות בהשוואה לנערים, ובתאחיזה מובהקת ל-BMI) body mass index) מוגבר.
שמירה קפדנית על הרכב המזון ופעילות גופנית הם שני מרכיבים חשובים בהתנהגות וסדר היום של חולים סוכרתיים משני הסוגים. אך בעוד שחולי סוכרת נעורים חייבים במשטר קפדני של נטילת אינסולין וניטורו, חולי סוכרת type 2, מסוגלים לפחות בשלבים הראשונים לפקח על רמת הסוכר בדמם על ידי דיאטה נאותה ופעילות גופנית, אם כי רובם ייאלצו בסופו של דבר להגיע לטיפול תרופתי מתאים.
כיום קיימים למעשה 5 סוגי טיפולים לחולי סוכרת type 2:
1. תרופות מקבוצת הסולְפוניל-אוריאה, שהיו זמינות לטיפול החל מ- 1955, והיוו טיפול הקו-הראשון בחולים לא-שמֵנים שלא הצליחו לשמור על רמה נאותה של סוכר בדמם על ידי הקפדה על דיאטה נכונה. תרופות ממשפחת הסולפוניל-אוריאה מורידים רמת הסוכר בדם על ידי המרצת שחרור אינסולין מתאי ביתא בלבלב, אך הם יעילות רק כשתפקוד תאים אלה תקין. תופעת לוואי שכיחה בטיפול זה היא היפוגליקמיה, המופיעה בעיקר כאשר המטופל לא אכל בשלב החיוני של הטיפול התרופתי. סולפוניל-אוריאה קצרת טווח עדיפה על ניגזרי התרופה ארוכי הטווח, בפרט בחולים מבוגרים. תרופות ממשפחה זו מביאות בדרך כלל לעלייה במשקל, ולא מומלצות אם כך לחולים הסובלים מעודף משקל.
2. תרופות ממשפחת ה- biguanide, המיוצגות על ידי metformin תרופת הקו הראשון בחולי סוכרת type 2 עם משקל עודף. הדֵעה שסוכרת type 2 מתפתחת באופן איטי ולמעשה תחילתה מתרחשת שנים אחדות לפני הופעת התסמינים הקליניים, דרבנה להכנסת תרופות שיוכלו למנוע את המחלה או לפחות להאט את התקדמותה. אחת התרופות הראשונות במתן-פומי שהוכנסה לשימוש בארה"ב ב- 1995, הייתה metformin או Glucophage, אם כי היא הייתה בשימוש כמה שנים קודם לכן בקנדה ובאירופה. תרופה זו פועלת על ידי הפחתת כמות הסוכר המיוצר בכבד והפרשתו לדם, ואף מגבירה את ניצול הסוכר על ידי רקמת השריר על ידי קישור יעיל יותר של נשאי גלוקוז (transporters) אל ממברנת התאים הקולטים אותו. אכן מחקר רחב-היקף שהתפרסם ב- 2002 הצביע כך ש-metformin הפחית בערך ב- 1/3 את מספר המקרים של פרטים קְדָם-סוכרתיים עם תגובה משובשת לאינסולין בהם המחלה התפתחה לסוכרת של ממש. מטפורמין יעיל כמו סולפוניל-אוריאה בהפחתת רמת הסוכר בדם, ויש בו סכנה מופחת להביא למצב של תת-גלוקוז וכן אינו גורם להשמנה.
3. מעכבי האנזים אלפא-glucosidase, מונעים את פעולת אנזים זה, המפרקים תרכבות רב-סוכריות למוליקולות בודדות של גלוקוז, לפני שהאחרונות נספגות במעי הדק ומגיעות לדם. עיכוב אלפא-גלוקוזידאזה ע"י מעכביו מתרחש באופן מקומי במעי, והוא מאוד יעיל בהקטנת כמות בסוכר הנספג בו לאחר הארוחה, מביא לדחיית עליית הגלוקוז בדם לאחר הארוחה, ומאפשר לתאי ביתא בלבלב להגביר באופן מתון את הפרשת האינסולין. מעכבי גלוקוזידאזה נמצאים בשימוש גם על ידי חולי סוכרת הנוטלים אינסולין, סולפוניל-אוריאה ומֶתפורמין הזקוקים להפחית ביתר-שאת את רמת הסוכר בדמם.
4. תרופות ממשפחת ה-meglitinides. בדומה לסולפניל-אוריאה מעודדים שחרור אינסולין מתאי ביתא אלא שהם אינם מעכבים סינטיזת חלבונים בלבלב. יתרון נוסף בכך שהשפעת המגליטינידים מהירה אך קצרת טווח, ואם הם נלקחים פרק זמן סביר לפני הארוחה, רמת הגלוקוז בדם תחזור מיד לאחר הארוחה לרמת הבסיסית.
5. אך אולי פריצת הדרך המרשימה ביותר בטיפול בסוכרת type 2 היא בפיתוח תרופות המחלישות את אי-הרגישות לאינסולין של חולים אלה. תרופות אלה הופיעו בשוק רק בשנות ה- 90, והם פותחו בין השאר במהלך פיתוח תרופות להורדת רמת שומנים בדם. נמצא שעמידות לאינסולין נובעת משפעול חסר של קולטנים ממשפחת ה-PPAR או (Peroxisome proliferators activated-receptors ) המופיעים על גרעיני תאים שתפקידם בוויסות אגירת שומן בתוך התא וניצולו. הסתבר בהמשך שתרופות ממשפחת ה-glitazones הנקשרות לקולטנים אלה מגבירות את הרגישות לאינסולין, וממילא מעודדות כניסת גלוקוז וניצולו בתאי שריר, ברקמת השמן ובכבד שתי תרופות כאלה, rosiglitazone המשווקת כ-Avandia, ו-pioglitazone המוכר בשם המותג Actos החלו להיות משֻווקות ב- 1999, ויתרונן הגדול הוא בכך שהן מונעות בלבלב את הרס התאים יוצרי-אינסולין, המתרחש בשלבים מתקדמים יותר של חולים עם סוכרת type 2.
כיון ששתי תרופות אלה כה צעירות מבחינת זמן השימוש בהן, הכל סקרנים לדעת האם הן תהיינה יעילות במניעת סוג זה של סוכרת או לפחות את הסיבוכים הנגרמים בעטייה. אך בשלב זה מיליוני חולים נוטלים את 2 התרופות הללו שהשפעתן המיידית היא בהורדת רמת הסוכר בדם בערך ב- 25%, וכן בהפחתת רמת טריגליצרידים ומעלות את רמת HDL ("הכולסטרול הטוב").
לאחרונה מתרבים אף הדיווחים ברחבי העולם על עליה בולטת במספר הילדים מתחת לגיל 5 בהם מאובחנת סוכרת type 1. זו תעלומה של ממש, שהרי אם ניתן לייחס עלייה במקרי סוכרת type 2 למאפיינים כגון השמנה או פגיעה מטבולית במהלך השנים, קשה על פניו להבין האם חל שינוי גנטי או חלה תמורה באונתוגֶניות של מערכת החיסון והתגובה החיסונית העצמית האמורה לפגוע בתאי ביתא בלבלב, שהיא החטא הקדמון בסוכרת הנעורים. שאלות מרתקות לגבי מחלה כה נפוצה, שלמרבה ההפתעה והסקרנות נעשית נפוצה עוד יותר.
בברכה, פרופ` בן-עמי סלע