מה התחדש בתחום הדיסליפידמיה והטיפול בסטאטינים , פיבראטים וכל השאר בנשים

מה התחדש בתחום הדיסליפידמיה והטיפול בסטאטינים, פיבראטים וכל השאר בנשים

חלק ב` a href="article.asp?id=2824">לחץ כאן לקריאת חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

תרופות הקושרות חומצות מרה, ידועות גם בשמות Bile acid sequestrants או Bile acids binding resins . תרופות אלה נקשרות לחומצות מרה המכילות כולסטרול במעי ומופרשות בצואה. השפעתם העיקרית היא בהפחתת רמת כולסטרול- LDL ב-10 עד 20% ולעתים ממליצים על נטילתם במקביל לנטילת סטאטינים כדי לקבל הפחתה משמעותית יותר של כולסטרול-LDL עד כדי 40%. שלושת התרופות המוכרות ביותר ממשפחת קושרי חומצות המרה הן Cholestyramine וכן colestipol ו-colesvelam , הניתנות כטבליות או בצורת אבקה. כאמור, עיקר פעולת התרופות האחרונות בהורדת רמת כולסטרול-LDL אך השפעתם מזערית על רמת כולסטרול- HDL ואפילו יכולה להעלות במקצת את רמת הטריגליצרידים. כיוון ש-resins -קושרי חומצות מרה אלה אינם נספגים בעצמם במעי הם אינם רעילים, והניסיון משנות ה-70 מוכיח ששימוש ארוך-טווח בהם נחשב נטול סיכונים. אם על ידי שימוש בתרופות אלה כשלעצמן, או בשילוב עם תרופות מפחיתות שומנים אחרות, הניסיון מוכיח יעילותן בהפחתת אירועים קרדיו-וסקולאריים במטופלים.

בניסוי הידוע כ–Familial Atherosclerosis Treatment Study בהם השתתפו גברים עם מחלות כלי-דם כליליים, נמצא שיפור אנגיוגרפי במטופלים עם colestipol ו-lovastatin עד כדי הפחתה של 70% באירועי כלי-דם ולב, בהשוואה למטופלי פלצבו. תרופות אלה נחשבות חלופה טובה לנשים צעירות יחסית, שאינן נוטלות גלולות למניעת-היריון. מבין שלושת התרופות שהוזכרו, Colesvelam נחשבת היעילה ביותר, ותופעות הלוואי שלה מעטות. למרות שתרופות אלה אינן נספגות במעי, הן עלולות למנוע את ספיגתן במעי של תרופות אחרות, הנלקחות בו זמנית. לכן מומלץ ליטול את התרופות האחרות שעה אחת לפני או 4 עד 6 שעות אחרי נטילת ה- resin. כאשר התרופות סופחות חומצות המרה נלקחות בצורת אבקה, יש להמיסן במים או במיץ פירות, פעם או פעמיים מדי יום.טבליות אמורות להילקח עם כמות גדולה של נוזלים למניעת תסמינים במעי ומערכת העיכול. תופעות הלוואי המקובלות הן עצירות, נפיחות, בחילה והצטברות גז. למטופלים עם רמה גבוהה יחסית של טריגליצרידים או בעלי נטייה לעצירות, לא מומלץ לצרוך תרופות אלה.

תרופה המונעת ספיגה של כולסטרול: כבר הקדשנו במסגרת זו פרק מיוחד ל-ezetimibe או Zetia, שהיא התרופה הראשונה מסוגה המעכבת ספיגת כולסטרול מהמזון במעי, אשר אושרה לשימוש בארה"ב במינון חד-פעמי של 10 מיליגרם ליום. תרופה זו מביאה להפחתה מתונה של כ-18% בכולסטרול- LDL, הפחתה של כ-8% בטריגליצרידים ועליה זניחה של כ-1% ברמת כולסטרול-HDL ויעילותה דומה בגברים ובנשים. הממצאים לגבי בטיחותה שלZetia לטווח הארוך עדיין מוגבלים כיוון שהיא אושרה לשימוש רק באוקטובר 2002, אך נראה שאין תופעות לוואי משמעותיות לתרופה זו. אם Zetia ניתנת במשולב עם סטאטין, ניתן להשיג הפחתה של 21% ברמת כולסטרול-LDL, הפחתה של 11% ברמת טריגליצרידים והגברה של 2% ברמת כולסטרול-HDL. עדיין אין מספיק נתונים להעריך את תרומת תרופה זו בתחום השיפור בתחלואה הקרדיו-וסקולארית.

ניאצין (Niacin) או ויטמין B3, הוא ויטמין מסיס במים המהווה את הטיפול היעיל ביותר להעלות את רמת כולסטרול-HDL ("הטוב"), והוא אכן מביא לעלייה של 20 עד 35% של מרכיב שומני זה. במקביל ניאצין מפחית רמת טריגליצרידים באופן מאוד משמעותי (30 עד 70%), מפחית רמת ליפופרוטאין (Lpa), אם כי השפעתו על הורדת כולסטרולLDL- מתונה יחסית, כ-10 עד 20%, ונראה שהפחתת מרכיב LDL משמעותית יותר בנשים מאשר בגברים. תופעת הלוואי המשמעותית ביותר של נטילת ניאצין היא בריאקציה של העור והופעת אדמומיות (flushing) המופיעה במידה שווה בנשים וגברים.
ניתן להפחית בתגובה עורית זו על ידי נטילת אספירין או ibuprofen שלושים עד ששים דקות לפני נטילת ניאצין, או על ידי עלייה הדרגתית ממינון ניאצין נמוך למינון המיטבי.
לאורך זמן רוב המטופלים מפתחים עמידות להשפעת הלוואי האמורה. ניאצין עלול לגרום לתסמינים במערכת העיכול העליונה, וכן רעלנות לכבד, כמו גם לרמות מוגברות של גלוקוז, וכן של חומצת שתן (uric acid) בדם, או שיגדון (gout), את תופעות לוואי אלה מתרחשות בדרך כלל במינוני ניאצין שמעל 2 גרם ליום, אשר יש המסתפקים במינון של חצי גרם ליום. תופעות לוואי מסוימות נגרמות בתלות במבנה הניאצין: קיימת הטבלית הידועה כ- Niacor שהיא זולה יחסית ואינה צריכה מרשם רופא, המיועדת לשחרור מיידי של הוויטמין והיא הגורמת לתופעת אדמומיות העור. לעומת זאת כאשר נוטלים את התרופה בצורת Slo-Niacin או Niaspan בה יש שחרור איטי והשפעת התרופה לאורך זמן, נתקלים יותר בתופעת הרעילות לכבד.

הניסיון מראה שנטילה אחת לפני השינה של גלולת הניאצין ארוכת הטווח, אינה מביאה בדרך כלל לתגובה עורית וגם ההשפעה על הכבד אינה מוגברת בהשוואה לטבלית ניאצין הישירה המתמוססת מיד. אלה הידועים בתגובתם האלרגית לחומצה ניקוטינית (או ניאצין) אלה עם מחלת כבד, כיב קיבה או נטייה לדימום עורקי, אינם אמורים לצרוך תרופה זו. כמו כן, אלה הנוטלים תרופות להורדת לחץ-דם, עלולים לקבל קריאות מוגברות של לחץ דמם אם הם צורכים ניאצין. בהמלצות המעודכנות של ה- AHA משנת 2004, מומלץ לצרוך ניאצין לטיפול במקרים של רמת כולסטרול-HDL נמוכה, ורמות מוגברות של LDL וטריגליצרידים בנשים בדרגת סיכון גבוהה למחלת לב.

פיבראטים (Fibrates): נגזרות של חומצה פיברית המביאים להפחתות משמעותיות ברמת טריגליצרידים ועליות מתונות ברמת כולסטרול-HDL. פיבראטים גורמים גם לירידות מתונות ברמת כולסטרול-LDL במטופלים עם היפר-כולסטרולמיה ראשונית. פיבראטים בדרך כלל נחשבות לתרופות נסבלות עם תופעות לא שכיחות במערכת העיכול כגון בחילה ושלשולים, אך גם יצירת אבני-כולסטרול בכיס המרה. פיבראטים נקשרים בחוזקה לאלבומין, ועלולים לדחוק ממנו תרופות אחרות הנלקחות במקביל כמו קומאדין. בדומה לסטאטינים גם פיבראטים יכולים לגרום לכאבי שרירי לעתים, ובמיוחד כאשר הם נצרכים ביחד עם סטאטינים, אך מדובר בלא יותר מאשר ב-1% מהמשתמשים. בהמלצות החדשות של AHA מייעצים לנשים בדרגת סיכון גבוהה ליטול פיבראטים עם רמות HDL בהן נמוכות, ורמות מוגברות של מרכיבים ליפידיים אחרים.

הבחירה בין הוספת ניאצין לטיפול בפיבראטים תלויה בסוג הדיסליפידמיה בנשים וכן בפרופיל של תופעות הלוואי המתרחשות במטופלת הספציפית. בעוד שניאצין יעיל במיוחד בנשים עם כולסטרול-LDL נמוך הזקוקות להפחתה נוספת של טריגליצרידים וכולסטרול LDL, הפיבראטים מומלצים יותר באלו מהמטופלות עם רמת טריגליצרידים גבוהה המבקשות אף עלייה מתונה ברמת HDL בדמן. שילוב של ניאצין ופיבראטים אינו מומלץ בנשים עם מחלת כבד או כליות ידועה, וצריך להינתן מתוך הקפדה על הסכנה לנזק שרירי. מספר תכשירי פיבראטים מופיעים בשוק התרופות ונמנה אחדים מהם gemfibrozil או Lopid שנוטלים אותו במינון 600 מיליגרם פעמיים ביום fenofibrate , או Tricor שנוטלים אותו אחת ליום במינון של 160 מיליגרם, וכן bezafibrate או Bezalip.

טיפול תרופתי משולב בגלולה אחת: במטופלים עם צורות חמורות יותר של רמת ליפידים מוגברת בדמם,או כאלה עם פרופיל מורכב של חריגות משולבות במרכיבי הליפידים , צריך לעתים לטפל בטיפול תרופתי משולב. מספר תרופות בנטילה של גלולה אחת, משפרות אף את ההיענות של המטופלים (compliance) בשל הנוחיות של הטיפול התרופתי.
לדוגמה, גלולה המשלבת lovastatin וניאצין-בשחרור-מתמשך, מוכרת כ-Advicor, שנלקחת אחת ליום לפני השינה במינון של 40 מיליגרם ונמצא שהיא מפחיתה כולסטרול-LDL ב-30 עד 42%, מפחיתה רמת טריגליצרידים ב-39 עד 44%, ומעלה רמת כולסטרול-HDL ב-20 עד 30%. בנוסף היא מורידה רמת ליפופרוטאין (Lpa) ואף את רמת החלבון CRP הנחשב לגורם סיכון משמעותי במצבי דלקת ופגיעה טרשתית בכלי הדם. לאחרונה, הוכנסה לשימוש תרופה כפולה נוספת המורכבת מ-Ezetimibe ו-simvastatin, לטיפול במקרים של רמת כולסטרול-LDL גבוהה. תרופה זו ידועה כ-Vytorin, היא נלקחת במינון של 80 מיליגרם לפני השינה, והיא נמצאה כמפחיתה את מרכיב ה-LDL ב-46 עד 59%, ואת הטריגליצרידים ב-10 עד 12%, ומנגד היא מעלה את ריכוזי כולסטרול-HDL ב- 10 עד 12%.

צמחי מרפא ותוספות מזון בהקשר למצבי דיסליפידמיה: כ-14% מכלל האמריקאים צורכים היום צמחי מרפא, ועוד כ40% מתוכם נוטלים ויטמינים ותוספי מזון אחרים, "לשיפור הבריאות", כאשר נשים צורכות תוספים אלה באופן בולט יותר מאשר גברים. צריכה מרובה של חלבון מסויה ידועה כבעלת יעילות בהפחתת ריכוזי כולסטרול-LDL וטריגליצרידים, אם כי אין ראיות מוסמכות שאכן יש לאכילת מזון מסויה השפעה על אירועים קרדיו-וסקולאריים בנשים בגיל המעבר. המלצות הועדה להפחתת רמת כולסטרול במבוגרים (ATP III) שמסקנותיה התפרסמו ב- Circulation בשנת 2002 רואה בסויה כמקור חלופי נאות לחלבון במקום חלבון מהחי המלווה בתכולה רבה יותר של שומנים רוויים.

גם לגבי צריכת נוגדי חמצון שתמיד ליוותה אותה ההערכה שהם יכולים להפחית את הסיכון למחלות קרדיו-וסקולאריות, אין כל ראיות מניסויים קליניים אחדים שאכן צריכת ויטמינים E או C יעילים למטרה האמורה. וכך שני סיכומים לגבי נשים בגיל המעבר שהתפרסמו בשנת 2002 ב-New England Journal of Medicine וב-Lancet, לא הביאו כל בשורה באשר להשפעה משמעותית של שני ויטמינים אלה בעשרות אלפי נשים שהיו במעקב ובטיפול משלים בויטמינים בארה"ב ובבריטניה. בשנת 1999 התפרסם בכתב העת American Journal of Clinical Neutrition מאמר על cholestin, המופק מאורז שמרים אדום, ואשר שימש מאות שנים בסין כצבע מאכל ומגביר ארומה של המזון. באותו מאמר נכתב על סגולותיו בהפחתת כולסטרול, אך בהמשך הסתבר ש-0.7% ממשקלו של כולסטין מהווים למעשה הסטאטינים, והם שהיו אחראיים למעשה להפחתת רמת הכולסטרול של תוצר מזון זה.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע