פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
מדובר במחלת היא מחלת ריאות צלקתית כרונית המאופיינת בירידה הדרגתית בלתי הפיכה בתפקוד הריאות, השייכת לקבוצת מחלות הריאה האינטרסטיציאליות.
התסמינים במחלה כוללים לרוב הופעה הדרגתית של קוצר נשימה ושיעול יבש עם חרחורים כאשר תסמינים נוספים כוללים תחושת עייפות והתאלות של האצבעות.
סיבוכי המחלה כוללים יתר לחץ דם ריאתי, מחלת לב איסכמית, אי ספיקת לב, דלקת ריאות או תסחיף ריאתי. הלוקים במחלה הם לרוב בשנות ה-60 וה-70 לחייהם וגברים חולים לעיתים קרובות יותר מנשים.
נכון להיום IPF פוגעת בערך ב-100,000 אמריקנים ובעוד 2-5 מיליוני אנשים גלובאלית. תוחלת החיים הממוצעת לאחר אבחון המחלה נעה בין 4 ל-6 שנים, כאשר הסיבה למחלה אינה ידועה וגורמי הסיכון כוללים עישון, זיהומים בנגיפיים מסוימים והיסטוריה משפחתית של המחלה. מנגנון המחלה מתאפיין בהצטלקות הריאות, ואבחונה נעזר על ידי CT או ביופסיה של הריאות. שיעור ההישרדות לאחר שנה מהשתלת ריאה עומד על כ-80% בממוצע.
שני הטיפולים המאושרים על ידי ה-FDA לטיפול ב-IPF,nintedanib ו-,pirfenidone מאיטים את מהלך המחלה אך אינם עוצרים או הופכים את מהלכה (Lederer ו-Marinez ב-New England Journal of Mdicine משנת 2018, ו-King וחב' באותו כתב עת משנת 2014, ו-Richeldi וחב' מאותו כתב עת מאותה שנה).
שתי התרופות הללו נסבלות באופן מועט על ידי חלק ניכר מהמטופלים, ומגבלת השימוש בהן נובעת ממחירן הגבוה והיעדר יתרונות מובהקים על תסמיני המחלה ועל איכות החיים.
רבים מהסובלים מ-IPF משתוקקים להשתתף בניסויים קליניים. אך בעידן של אישור תרפיה אנטי-פיברוטית, מטופלים ורופאיהם חייבים לשקול כיצד תכשירים בעלי פוטנציאל חקירתי יתאימו לטיפול הסטנדרטי המקובל. בימים אלה, מתפרסמים ב-JAMA ממצאים מניסויי ISABELA 1 ו-,ISABELA 2 שניהם ניסויים קליניים אקראיים (Maher וחב' ב-JAMA משנת 2023), שני הניסויים הקליניים הראשונים ב-phase 3 עלIPF שהושלמו מאז האישור של nintedanib ושל .pirfenidone
שני הניסויים שתוכננו בצרה זהה חילקו באקראי סך של 1,306 מטופלים עם IPF שטופלו עם 2 מינונים שונים של ziritaxestat שהוא מעכב של autotaxin המפחית רמות של חומצה ליזופוספטידית המשמשת כתווך פרו-פיברוטי, או טופלו עם פלצבו. תוצאות שני ניסויים אלה מאפשרות את התחלת התרפיה האנטי-פיברוטית.
שני הניסויים הופסקו טרם-זמן לאחר שהערכת ביניים העלתה דאגה של בטיחותיות וגילתה חסר של יעילות בשתי קבוצות הטיפול. אף לא אחד מהמינונים של ziritaxestat הדגים כל יעילות על קצב הירידה של יכולת השיפור במדדי המחלה לאחר 52 חודשי טיפול. לא נרשם כל שיפור באחד התוצאים המקווים. למעשה, פרק הזמן שנדרש לאשפוז בגין בעיות נשימתיות, או תמותה מסיבות נשימתיות, או בהחמרה ראשונה, היו גרועים יותר בקרב אלה שטופלו עם ziritaxestat.
התמותה מסיבה כלשהי, נמצאה גבוהה ביותר בקבוצת ,ziritaxestatובניסוי ISABELA 2התמותה מסיבה כלשהי הייתה כפולה מזו של קבוצת הפלצבו, כאשר הסיבה העיקרית לתמותה הייתה קשורה לקשיי הנשימה. ניסויי ISABELA הדגישו את המורכבות של ביצוע ניסויים קליניים בחולי IPF בעידן של אישור תרפיה אנטי-פיברוטית (Gibson ו-Kass ב-JAMA משנת 2018). כל אחד משני הניסויים הכיל 3 קבוצות: אלה שטופלו עם ziritaxestat במינון גבוה של 600 מיליגרם/ליום, אלה שטופלו במינון נמוך של 200 מיליגרם/ליום, וקבוצת פלצבו.
משתתפי הניסוי גויסו מ-227 מקומות ב-26 מדינות, ולמרות שנרשמו מספר היעדרויות מגישה למרפאות בגין התקופה שחפפה את מגפת .COVID-19
עובדה זו לא שינתה את התוצאות.
כל משתתפי הניסויים הין מאובחנים עם IPF מתון או קשה.
למרות סיום הניסויים טרם-עת, המספר הגדול של משתתפיו וההבדלים הקטנים בתוצאות הביניים לא גרמו להחמצה ניכרת בתוצאות המועילות של השפעת הטיפולים.
בחינה מדוקדקת של תוצאות אלו גילתה שיעור גבוה של תופעות לוואי הקשורות לטיפול במטופלים שטופלו עם שני התכשירים, nintedanib ו-ziritaxestat. הפחתה במינון של nintedanib הייתה צפויה יותר באלה שטופלו גם במינון גבוה של ziritaxestat והפחתה במינון הייתה שכיחה יותר באלה שטופלו עם nintedanib בלבד.
המינונים של pirfenidone ושל nintedanib היו בדרך כלל נמוכים יותר בקרב אלה המטופלים גם עם ziritaxestat. תוצאות אלו בלטו יותר בניסוי ISABELA 2 שגייס אחוז גבוה יותר של מטופלים אסייתים (28% לעומת 6% בניסוי ISABELA 1). לא בטוח שהבדלים אלה משקפים חוסר יעילות של ziritaxestat באוכלוסייה האסייתית, אך בחינת ההטרוגניות והפרמקוגנומיות של תוצאות אלו תחייב בחינה מעמיקה יותר.
הכישלון הברור של ziritaxestat מספק מסקנות חשובות באשר לניסויים עתידיים במחלת IPF.
ניסויי late phase חייבים להיות מבוססים על נתונים באיכות גבוהה של ניסויים קדם-קליניים.
ניסויי ISABELA תוכננו ובוצעו לאחר ניסוי phase 2a, והדגימו הפחתה קטנה יותר של תסמיני מחלה לאחר 12 שבועות טיפול ב-23 חולים, בו 17 מטופלים קיבלו ziritaxestat ו-6 חולים טופלו עם פלצבו (Maher וחב' ב-Lancet Respir Med משנת 2018).
ניסוי phase 2a לא אפשר שימוש בתרפיה אנטי-פיברוטית למרות ש-ziritaxestat הגביר את הריכוזים של nintedanib בפלזמה. גם הגודל הקטן של מדגם משתתפי הניסוי ומשך הטיפולים הקצר מנע היוו מגבלות משמעותיות.
מעקב לאורך 3 חודשים בו נמצאים שינויים בתסמיני המחלה, עשוי לשפר את יעילות הניסויים הקליניים ב-IPF (Sgalla וחב' ב-American Journal of Respiratory & Clinical Care Medicine משנת 2022).
אנליזה עדכנית מצאה ירידה של 3 חודשים ב-FVC (להלן forced vital capacity, שהיא כמות האוויר שיכולה להיפלט בכוח מהריאות לאחר שאיפת אוויר עמוקה ונמדדת על ידי ספירומטריה) שהייתה כרוכה בתמותה מוגברת ובתוצאים קצרי טווח, המנבאים התקדמות המחלה לאחר שנה אחת (Khan וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).
ניסוים קליניים ב-IPV חייבים להתחשב בהבדלים אתניים, גיאוגרפיים ומגדריים, בפתוגנזה של המחלה ובתגובה לטיפולים.
IPF היא מחלה מורכבת עם מאפיינים גנטיים רבים, ומסלולים מולקולריים המובילים לפיברוזיס הריאתי, אשר משחקים תפקיד בין קבוצות אתניות שונות (Adegunsoye ןחב' ב-JAMA Netw Open משנת 2023).
לדוגמה, שינוי בנוקלאוטיד בודד באזור הפרומוטר של MUC5B זוהה כגורם סיכון החזק ביותר ל-IPF, בקרב מטופלים לבנים והיספאנים, אך נמצא נדיר ביותר באוכלוסייה הקוריאנית (Peljto וחב' ב-Chest משנת 2015, ו-Seibold וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2011).
הבדלים גיאוגרפיים יכולים לשקף הבדלים בחשיפה, כולל הבדלים בזיהום ובדיאטה. הניסויים חייבים להיות גדולים במידה רבה בהיקפם, די שיאפשרו בחירה נאותה של משתתפי הניסוי, כמו שהדבר נעשה בימים אלה בניסויphase 3 המנוהל על ידי ה-NIH של טיפול עם N-acetylcysteine בחולי IPF עם גנוטיפ TPLLIP TT (Podolanczuk וחב' ב-BMC Pulm Med משנת 2022).
למרות שהירידה ב-FVC כרוכה בעלייה בתמותה, ירידה בקצב הדעיכה של FVC בתגובה לטיפולים היא בעלת משמעות מעטה עבור מטופלים, והשימוש ב-FVC כתוצא ראשוני עלול להיות מסובך ( Karimi-Shahו-Chowdhury ב-New England Journal of Medicine משנת 2015, ו-Martinez וחב' ב-JAMA משנת 2021).
לסיכום, קיים צורך דחוף לטיפולים מוצלחים יותר לחולי IPF. ישנם תכשירים מבטיחים רבים בפיתוח, וזו תקווה של חולים ומטפלים רבים לזכות בתכשיר בעל סגולות טיפוליות אמיתיות, כדי לחלץ, או לפחות להאריך משמעותית את חייהם של החולים במחלה קשה ואידיופתית זו.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
04/06/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
