מה הסיכוי להתמודד עם דלקת מפרקים שיגרונתית (rheumatoid arthritis) על ידי תרופה המנטרלת ליפוציטים מסוג B?

מה הסיכוי להתמודד עם דלקת מפרקים שיגרונתית (rheumatoid arthritis) על ידי תרופה המנטרלת ליפוציטים מסוג B?

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אחד מכל 100 אנשים בעולם סובל מדלקת פרקים שִגרונתית (rheumatoid arthritis, להלן RA), מחלה אוטו-אימונית המאופיינת כתהליך דלקתי כרוני הפוגעת בממברנה של הסינוֹבְיוּם המכיל את הנוזל המפרקי. הפגיעה קשה ומייסרת שכן היא גורמת לאובדן הדרגתי של התפקוד היומי בשל מגבלת תנועות, עייפות וכאבים שאינם מרפים.
ברבים מהסובלים מ-RA יש ניוון של רקמת סחוס ועצם במפרקים הנגועים, מה שקשור לנכות הפיסית הקבועה בשלבי המחלה המתקדמים, ולנכות הנפשית המתלווה. אף כי המנגנון המדויק להופעת מחלה זו אינו ברור, יש הסכמה לפיה מִגוון של גירויים אנטיגניים חיצוניים ופנימיים, גורמים על רקע גנטי מתאים, ליצירת סדרה של תגובות אוטו-אימוניות בתא הסינוביאלי בו נמצא הנוזל המפרקי. תאים מסוגים שונים, הכוללים מונוציטים, מאקרופגים, לימפוציטים מסוג B ו-T, תאי אנדותל המרפדים את הדופן הפנימית של כלי-דם, ותאים פיברובלסטים, כל אלה משתתפים בתהליכי הדלקת המתמשכים. והנה לאחרונה, מופנה הזרקור דווקא לתאי B, ונראה שלאלה יש תפקיד חיוני ביותר בתהליך דלקת המפרקים הכרוני הזה, וכל זאת לאחר סדרת ניסויים בתרופה חדשה-rituximab, שאושרה במקור לשימוש במחלה שונה בתכלית, לימפומה פוֹליקוּלַארית מסוג non-Hodgkin, שהיא עיקשת או שאינה מגיבה לטיפול השגרתי.
לימפומה מסוימת זו מאופיינת עלידי תאי B המוגדרים כ-CD20+, דהיינו שעל הממברנה שלהם ממוקם האנטיגן CD20, שהוא חלבון הנעוץ בתוך הממברנה כאשר רק חלק קטן ממנו, או 44 חומצות אמיניות, חשוף כלפי חוץ. וכאן נמנה בקצרה את רצף תאי B השונים במהלך ההתמיינות (דיפרנציאציה) שלהם: תא האב ההֶמָטוֹ-פּוֹיֶאטִי (או מה שקרוי stem cell) מתפתח לתא ראשוני של תאי B הידוע כ-pro-B cell, וזה מתפתח לשלב הקרוי pre-B cell, ומהאחרון מתפתח תא B הבוגר (mature B cell), ובסוף התהליך יבשיל תא B הבוגר ויתפתח לתא פלסמה (plasma cell) שהוא התא היוצר נוגדנים. נחזור לרגע לאנטיגן CD20: נמצא אותו רק על פני תאי B בשני שלבים של התפתחותם, שלב ה-pre B cell ושלב תא B הבוגר.
לעומת זאת לא נמצא את CD20 על פני תאי האב המוקדמים, על פני תאי pro B cell, וכן לא נמצא אותם על פני תאי הפלסמה הבשלים.

וכעת נפנה לתרופה האמורה, Rituximab, שהיא למעשה נוגדן כּימֶרי, או בן-כלאיים, שנוצר בשיטות של הנדסה גנטית באופן שחלקו המכריע מורכב ממרכיבים של מולקולת הנוגדן שנוצרו בתאי אדם, ורק חלקו הקטן (החלק הקושר את האנטיגן) לקוח מתאי עכבר. יתרונו של נוגדן מסוג זה הוא בכך שכאשר מזריקים אותו למטופל, התגובה החיסונית האנושית לנוגדן שרובו הגדול ממקור אנושי תהיה מצומצמת, והתרופה לא תנוטרל על ידי דחייתה בידי המערכת החיסונית של המטופל. כיוון ש-rituximab הוא נוגדן המכוון באופן סגולי כנגד האנטיגן CD20, הוא יפגע אך ורק בתאי B המכילים אנטיגן זה, אך לא יגרום נזק לתאי האב, או מנגד לתאי הפלסמה הבשלים שימשיכו ליצור נוגדנים ובכך לא תִפּגע קשות המערכת החיסונית של המטופל. ואמנם אלה שטופלו עם rituximab לא לקו במהלך הטיפול בדלקות למיניהן מה שמרמז שהמערכת החיסונית בגופם הייתה יעילה ומייצרת נוגדנים. אך ברור שאין אפשרות להתמיד לאורך זמן בטיפול ב-rituximab הנקשר לאנטיגן CD20 ומנטרל את תאי B, שהרי אלה הם המקור לתאי הפלסמה היוצרים נוגדנים.

מהו מנגנון הפעולה של הנוגדן לאנטיגן CD20, שתולים בו תקווה בטיפול ב-RA? מספר מנגנונים אפשריים ונזכיר אותם.

א. אחרי שהנוגדן נקשר לחלק האנטיגן המבצבץ אל מחוץ לתא B, הוא משפעל את חלבוני המשלים (complement) המסייעים להמסה של אותם תאי B.
ב. כאשר נקשר הנוגדן לאנטיגן CD20 על פני תאי B, נקשר חלקה האחורי (Fc) של השרשרת הכבדה של נוגדן זה לקולטנים סגוליים ל-Fc הנמצאים על פני ממברנות של תאי T רעלניים (cytotoxic T cells), וכך משמידים התאים האחרונים את תאי B בעיקר בדם ההיקפי.
ג. הנוגדן ל-CD20, הנקשר לתאי B יכול להפר את יכולת תאים אלה להגיב לגירוי של אנטיגנים או אותות אחרים, ובכך למעשה מנוטרלת פעילותם.
ד. הנוגדן ל-CD20 יכול להשרות מוות מתוכנת של תאי B, בתהליך הידוע כאֲפּופּטוֹזיס.

מהו תפקידם של תאי B בתהליך של אוטו-אימוניות שאנו מייחסים לה חשיבות באנשים עם RA? סבורים שתאי B יוצרים נוגדנים המנתבים את התבטאות המצב הדלקתי האופייני ל-RA ברקמות השונות. לדוגמא, נוגדנים כנגד DNA הם קטיונים שיכולים להיקשר לממברנת הבסיס של הכליה ולחולל שם דלקת, ואילו נוגדנים המגיבים עם קולטנים על פני הממברנות של תאי עצב יכולים להמית תאים אלה. תאי B יוצרים גם חלבונים הידועים כציטוקינים, ומתוכם נמנה שניים,IL-10 ו-IL-6, שביכולתם לשנות את תפקודם של תאים אחרים, כולל תאי חיסון, תאים מזנגיאליים בכליה ותאי סינוביום בנוזל המִפְרָקי. וחשוב מכל, תאי B יכולים לקבל גם את התפקיד של תאים המציגים את האנטיגנים השונים לתאי T, ובכך תורמים חלקם לתהליך הדלקתי התרחש במפרקים הנגועים של חולים ב-RA.

תוצאות הניסוי הקליני העיקרי לבחינת השפעתו של הנוגדן rituximab התפרסמו בחודש יוני 2004 בכתב העת הרפואי New England Journal of Medicine. המחקר שהתנהל תוך שיתוף פעולה של חוקרים בבריטניה ובפולין בדק את פעילות הנוגדן ל-CD20 ב-161 חולים עם RA שטופלו עד כה בטיפול המקובל של methrotrexate אך המחלה בהם נותרה פעילה. החולים שהשתתפו בניסוי היו מטופלים ב-26 מרפאות רוימטולוגיות מ-11 מדינות: אוסטרליה, קנדה, ישראל ועוד 8 מדינות באירופה.
החולים נבחרו מבין אלה מעל גיל 21 שנה הסובלים מהמחלה לפחות 10 שנים, ואשר מחלתם נמצאת בשלביה הפעילים על בסיס לפחות 8 מפרקים נפוחים ורגישים, ורמה מוגברת של שני המדדים לתהליך דלקתי-CRP ושקיעת דם. שמשתתפים בניסוי חולקו ל-4 קבוצות זהות בגודלן: קבוצת בקרה שטופלה במתוטרקסט בלבד (הטיפול השמרני המקובל), קבוצה שקבלה 2 עירויים בהפרש של שבועיים של הנוגדן rituximab (שם המותג Rituxan של חברת Genentech), קבוצה שטופלה במשולב ב-rituximab ומתוטרקסט, וקבוצה שטופלה במשולב ב-rituximab וציקלופוספאמיד (חומר המשמש לדיכוי המערכת החיסונית). החולים נבדקו לאחר שני פרקי זמן, 24 ו-48 שבועות מסיום הטיפול, ונמצא באופן מובהק שיפור של 50% על פי סולם המדדים הקליניים של ACR) American College of Rheumatology), לפי החלוקה הבאה: לאחר 24 שבועות שיפור כזה נמצא ב-43% מבין המטופלים בטיפול המשולב של rituximab ומתוטרקסט, ב-41% מבין המטופלים ב-rituximab וציקלופוספאמיד, ב-33% מבין המטופלים ב-rituximab בלבד ורק ב-13% מבין המטופלים במתוטרקסט בלבד. לאחר פרק זמן של 48 שבועות, נמצא השיפור של 50% הסולם התסמינים של ACR בקרב המטופלים ב-4 הקבוצות, ב-35%, 27%, 15% ו-5%, בהתאמה.
ממצא חשוב שהשתמע מניסוי המתואר הוא שהטיפולים ב-rituximab גרמו לתופעת לוואי בלתי-רצויה של הידבקויות קשות בחיידקים רק ב-3.3% מהמטופלים, בהשוואה לתופעות כאלה שנמצאו ב-2.5% מאלה שלא טופלו ב-rituximab, כלומר למעשה אין פגיעה במערכת החיסון וביצירת נוגדנים שאמורים למנוע הידבקות בחיידקים.

משתמע אם-כך מניסוי נרחב זה, שהפחתת תאי B בדם ההיקפי על יד טיפול בנוגדן לאנטיגן CD20 הממוקם על הממברנה של תאי B, מחלישה את פעילות דלקת המפרקים השגרונתית (RA) בחולים עם מחלה אוטו-אימונית זו, בלי שהיא פוגעת ביצירת הנוגדנים על ידי תאי הפלסמה. אם אמנם rituximab פוגע בתאי B ופגיעה זו מביאה לשיפור במדדי דלקת המפרקים, נראה שתאי B מאוד חיוניים במנגנון הפתולוגי של RA, בעיקר בפעילותם המקומית במפרקים יחד עם תאי T הנושאים את האנטיגן CD4+. בנוסף, ידוע שהממברנה של הסינוֹביוּם, המרפדת את החלל המכיל את הנוזל המפרקי, מכילה בחולים עם RA כמות רבה של תאי פלסמה שמקורם כאמור מתאי B. תאי פלסמה אלה מייצרים את הגורם הראומטואידי (RF או rheumatoid factor) הקשור למחלה מפרקית חריפה יותר, וכן להתבטאות סיסטמית של המחלה מחוץ למפרקים, ולהגברות התמותה ממחלה זו. ידוע ש-RF מופיע בתוך תצמידים (complexes) של נוגדנים הנקשרים דרך מרכיב Fc שלהם לקולטנים ל-Fc שעל פני תאי מאקרופגים בסינוביום.
וכך מפרישים מאקרופגים אלה את הציטוקינים המשרים תהליכי דלקת כגון TNF-α. בנוסף, RF מהווה איתות המגרה תאי B להציג אנטיגנים לתאי T הידועים כ-T helper cells, שעלולים להגביר הפרשת הגורם RF. ולבסוף, למרות שהשפעול של תאי T נחשב כמרכיב מפתח בפתוגניות של RA, ראיות אחרונות מרמזות לכך ששפעול כזה תלוי בנוכחות תאי B, ומכאן שככל שפוגעים בתאים האחרונים בעזרת rituximab כן ייחלשו תסמיני המחלה. ב
תקופה הקרובה צפויים להתפרסם מסקנות של ניסויים קליניים נרחבים תוך שימוש ב-rituximab, ויתברר אם התקוות שתולים בתרופה-נוגדן זו יוכיחו עצמם.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע