מה הסיכוי להכחדה גלובלית של הדבקה כרונית ב-הפטיטיס C והפטיטיס B

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה
סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

בשני העשורים האחרונים נעשו צעדים משמעותיים
למניעה וטיפול בהדבקות בהפטיטיס כרונית מסוג C
(להלן HCV), ובהפטיטיס B
(להלן HBV), ואף על פי כן על ידי גרימת צירוזיס ואף
סרטן הכבד, שתי תחלואות אלו גורמות בעולם מדי שנה לתמותה של כמיליון בני-אדם.
כך מסתבר ששתי צורות הפטיטיס אלו קטלניות יותר מ-HIV,
משחפת וממלריה.

מגמות של תמותה גלובלית מהדבקות כרוניות של הפטיטיס B
ו-,C בהשוואה לתמותה משפת, HIV
ומלריה, בין השנים 1990 ו-2018. לקוח מ-Thomas
ב-New England Journal of Medicine משנת 2019).

למעשה, התחזית לשנת 2040 היא שהתמותה
מהפטיטיס תהיה גדולה מהתמותה בשלושת המחלות האחרות המופיעות בתמונה גם יחד (Foreman וחב' ב-Lancet משנת 2018). לכן, ארגון
הבריאות העולמי הציב לעצמו מטרה להביא להסרת איום ציבורי זה בשנת 2030.
באופן מעשי, מדובר בהפחתה של 90% בהתרחשות הדבקה ב-HCV, והפחתה של 65% בתמותה
נגרמת מהפטיטיסC ,
ובאופן מוחלט ירידה במספר ההדבקות מ-1.75 מיליון ו400,000- פטירות בשנת 2015, ל-175,000 הדבקות ו-140,000 פטירות בשנת 2030.
לגבי HBV היעד של WHO הוא להפחית את מקרי
ההדבקה מ-4.7 מיליון מקרים ו-884,000 פטירות ב-2015, ל-470,000 הדבקות ו-309,000
פטירות בשנת 2030.

הפטיטיס C:
רוב המקרים של הדבקה ב-HCV
נגרמים על ידי חשיפה לדם מזוהם. שימוש רשלני במזרקים, כגון שימוש חוזר של מזרק
שאינו חד פעמי, ושיתוף מזרקים על ידי נרקומנים (Heffernan וחב' ב-Lancet משנת 2019, ו-Pépin וחב' ב-PLos One משנת 2018).
ההערכה היא ש-5% של כל ההזרקות בשנת 2015 לא היו בטיחותיות, מה שהוביל בעולם
ל-315,000 מקרי הדבקה חדשים.
היעד לשנת 2030 הוא של 0 הזרקות לא בטיחותיות, מה שיחייב הקפדה יתרה בעיקר באזורי
המזרח התיכון ודרום מזרח אסיה. בנוסף, חייבת להיות הקפדה בפרוצדורות עוריות כגון
כתובות קעקע, ריטואלים דתיים של יצירתה מכוונת של צלקות עור עמוקות, והליכים של
מילה להסרת העורלה (Patel
וחב' ב-JAMA
משנת 2006).
יש לציין שהדבקות HCV
על ידי עירויי דם בין אנשים כמעט מוגרו באופן מעשי, מאז שכל מנות הדם הנתרמות בבנקי-דם,
החלו לעבור סינון על ידי בחינת נוכחות של נוגדנים ספציפיים לנגיף HCV, או לנוכחות של mRNA (Stramer וחב' ב-New England Journal of Medicine
משנת 2004).

אף על פי כן, בשנת 2015, בערך 3% מכלל
עירויי הדם בעולם לא עברו screening תקין, אך התקווה שמבדקים רגישים וזולים יאפשרו ביצוע בדיקות
לנוכחות HCV
במנות דם נתרמות, באופן שיאפשר את היעד של 100% בחינת מנות אלה גם במדינות עניות
לקראת 2030 (Bloch
וחב' ב-Transfusion Medical Reviews משנת 2012).
ברוב המדינות העשירות בעולם, המקור העיקרי להדבקות HCV הוא על ידי צורכי סמים
אסורים, מה שגרם בשנת 2015 ל-390,000 מקרי הדבקות כאלו, אם כי הדרכה של האחרונים
בצורך להשתמש במזרקים חד-פעמיים הפחית באופן בולט את ההדבקות של HCV (Platt וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review
משנת 2017).
אך HCV ממשיך להיות מועבר בין
הומוסקסואלים במהלך יחסי מין לא בטיחותיים (Hagan וחב' ב-AIDS משנת 2015), אך הנגיף
עלול להיות מועבר במהלך הלידה מאם ליילוד (Cottrell וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2013).

מניעת מקרי מוות כתוצאה מהדבקה ב-HCV:
השיטות האבחוניות והטיפוליות במקרי הדבקה עם HCV שופרו
מאוד, והם מצדיקים את היעד של הפחתת התמותה מ-HCV ב-65% מתוך 71 מיליון
נשאי הנגיף אלה (פרויקט POLARIS
ב-Lancet Gastroenterology & Hepatology משנת 2017).
נוגדנים ספציפיים כנגד HCV
יכולים להתגלות ברגישות ובספציפיות של 96-99%, אפילו בבדיקה המתבצעת במשרדו של
הרופא (Shivkumar
וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 2012).
הדבקה מתמשכת בנגיף עוברת אישור על ידי זיהוי RNA של HCV או על ידי זיהוי של
אנטיגן של ליבת הנגיף (core antigen)
בבדיקה שתוצאותיה יכולות להתקבל תוך שעה מנטילת טיפת דם מהאצבע (Lamoury וחב' ב-Journal of Infectious Diseases
משנת 2018).
עם השיפורים העדכניים, טיפולים תרופתיים למשך 8-12 שבועות, מביאים לריפוי של 95%
מהאנשים המודבקים בנגיף, באופן המפחית תמותה, כשל של הכבד, סרטן של תאי הכבד,
וסיבוכים חוץ-כבדיים (Yoshida
וחב' ב-Hepatology
משנת 2015, George וחב' באותו כתב עת משנת
2009, Feld וחב' ב-New England Journal of medicine
משנת 2015, Puoti
וחב' ב-J Hepatology
משנת ,2018
Calleja וחב' באותו כתב עת משנת
2017, Iannou
וחב' ב-Gastroenterology משנת 2016, Terrault וחב' באותו כתב עת משנת 2016 ו-Chou וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת
2013).
למרות שרוב הפרוצדורות האבחוניות והטיפוליות היו קיימות כבר בשנת 2015, ההערכה היא
שרק 20% מתוך 71 מיליוני המודבקים ב-HCV ברחבי העולם, טופלו
להכחדת הנגיף. מודלים אחדים מעריכים שכדי להפחית בשנת 2030 את התמותה מ-HCV ב-65%, יש צורך בהגדלת
אחוז המאובחנים עם הדבקה בנגיף עד 90%, ובהגדלת אחוז המטופלים עד 80%.

קיימים אתגרים רבים באבחון הדבקה ב-HCV ובשכנוע הנבדקים החיוביים
להדבקה לעבור טיפול. הדבקה ב-HCV היא לרוב א-תסמינית. בארה"ב ובמדינות מתקדמות רבות אחרות,
השכיחות של הדבקה ב-HCV
היא פחות מ-1%, אך 50-80% מאלה המזריקים סמים אסורים נגועים בנגיף (Eedlin וחב' ב-Hepatology משנת 2015, ו-Hofmeister וחב' באותו כתב עת משנת
2019).
יש להדגיש שבאופן לא פרופורציוני המודבקים ב-HCV הם אסירים,
ואכן בעולם כולו 1,546,500 שוכני בתי סוהר מודבקים ב-HCV, כאשר בארה"ב בלבד
מתועדים 227,000 אסירים נשאי הנגיף (Dolan וחב' ב-Lancet
משנת 2016). קושי נוסף בביעור ההדבקה העולמית בנגיף, נובע מכך שמזריקי סמים אסורים
בעיקר במדינות עניות אינם משתפים פעולה ומזלזלים בהתייצבות לבדיקות (Irwin וחב' ב-World Journal of Hepatology
משנת 2018).
בארה"ב, מומלץ לבצע בדיקות להדבקה ב-HCV לאלה שנולדו בין השנים 1945-1965 וקיבלו עירוי דם, שכן רק מאמצע שנות
ה-60 חויבו בנקי הדם לבצע סריקה של מנות הדם, על מנת למצוא דם נגוע (Smith וחב' ב-Annals of Internal Medicine   משנת 2012).

בעיה אחרת שעלולה לפגוע בתכניות
גלובליות של אבחון וטיפול, נובעת מהמחיר הלא-זול של הטיפולים התרופתיים (Zhou וחב' ב-Lancet Infectious Diseases
משנת 2016, ו-Holmberg
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2013). מחירים גבוהים אלה יוצרים בעיה אפילו במדינות עם
הכנסה גבוהה לנפש כמו ארה"ב, ואכן חברות ביטוח רפואי במדינה זו מגבילות את
הטיפולים הללו בניגוד להנחיות הפדרליות (Gowda וחב' ב-Open Forum of Infectious Diseases משנת 2018).
מדינות נוספות עם הכנסה גבוהה לנפש
כמו צרפת, אוסטרליה והולנד, ספגו את הוצאות הטיפולים התרופתיים, מה שהעלה בהן את
התרחבות היקף הטיפולים ליותר מ-80% שהוא היעד של ה-WHO במקרים של אנשים מאובחנים עם הדבקה ב-HCV (על פי Ward וחב' ב-Gastroenterology משנת 2019, ו-Cooke וחב' ב-Lancet Gastroenterology & Hepatology משנת 2019).
בנוסף, למרות שטיפול מוצלח כנגד HCV
מפחית את ההתרחשות של סרטן הכבד ושל אי-ספיקת כבד, הוא אינו מבער לחלוטין את הסכנה
בהידבקות בנגיף, אם הטיפול אינו מתחיל לפני תחילת תהליך שחמת הכבד.

הפטיטיס B:
אלימינציה של התרחשות הדבקה כרונית נגיף הפטיטיס B
(להלן HVB):
הדבקה כרונית עם HBV מתרחשת בערך ב-5% מאלה שנדבקו בנגיף
כבוגרים, בהשוואה ל-90% מאלה שנדבקו בנגיף כתינוקות, ובהשוואה ל-ל-50% מאלה שנדבקו
בנגיף בשנות הבחרות המוקדמות (McMahon וחב' ב-Journal of infectious Diseases משנת 1985, ו-Seeff וחב'
ב-New England Journal of Medicine משנת 1987). 

מכאן, שההתרחשות הגלובלית של HBV כרוני מתרחשת בעיקר על ידי העברה מאם לעולל
או מהדבקות בשנות הילדות, ואכן היעד של ה-WHO הוא
בהימנעות מהדבקה בגיל צעיר זה. הגישה הראשונית למניעת הדבקה ב-HBV היא
חיסון. התרכיב כנגד נגיף זה, שולב עם 4 תרכיבים נוספים כנגד דיפטריה, צפדת (tetanus),
שעלת (pertusis)
והמופילוס אינפלואנזה type B. 

באזורים עניים של העולם, התרכיב האמור מומן על
ידי הארגון ה-Global Alliance for Vaccination & Immunization,
ובשנת 2015 חוסנו 84% מהתינוקות באזורים אלה. יחד עם זאת, נרשמו בשנת 2015 לא פחות
מ-4.7 מיליון מקרים חדשים של מקרי HBV כרוני, לכן היעד שהציב לעצמו ה-WHO לשנת
2030 של הפחתת מקרים אלה ב-90%, ידרוש יוזמות נוספות. ההתערבות עם ההשפעה הגדולה
ביותר היא בהרחבה של חיסון עם הלידה כנגד HBV (על
פי Thio
וחב' ב-Lancet Infectious Diseases משנת 2015, ו-Beasley
וחב' ב-Lancet
משנת 1983).
העברת HBV
מאם נגועה בנגיף לעוללה ניתן למניעה יעילה יותר כאשר החיסון הראשון כנגד HBV ניתן
12-24 שעות לאחר הלידה, מאשר אם הוא ניתן חודש מהלידה בתרכיב המחומש. לכן המליץ WHO בשנת
2009 על חיסון אוניברסלי עם הלידה, אך מסתבר שבשנת 2015 רק ב-39% מהלידות אכן
יושמה המלצת החיסון המוקדם, ובחודש יולי 2017, רק 9 מתוך 37 מדינות באפריקה (19%)
אימצו את  המלצת החיסון המוקדם (Spearman וחב' ב-Lancet Gastroenterology
& Hepatology
משנת 2017).
הסיבה ליישום דל זה באפריקה, נובעת בעיקר מהעובדה שנשים באזורים כפריים ביבשת זו,
יולדות בדרך כלל בביתן, באופן המונע מעקב והקפדה על חיסון סמוך ללידה. 

טיפול של נשים הרות הסובלות מ-HVB
כרוני, עשוי אף הוא להפחית את העברת הנגיף לעובר ברחמן, ומומלץ לנשים עם רמות DNA של HBV
העולות על 200,000IU למיליליטר, וזאת בנוסף לחיסון של התינוק
הנולד (Pao
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016, ו-Terrault
וחב' ב-Hepatology
משנת 2018).
יחד עם זאת, אם החיסון של הוולד ניתן מיד לאחר הלידה, הטיפולים של האם ההרה אינם
משפרים בהרבה את מניעת ההדבקה הכרונית (Nayagam וחב'
ב-Lancet Infectious Diseases משנת 2016). מקרים חדשים של HBV
כרוני, מופיעים גם במבוגרים בהזרקות עצמיות תוך שימוש רב-פעמי באותו מזרק,
ובהתמכרות ליחסי מין לא בטוחים. 

הדברה של פטירות הקשורות ל-HBV:
אבחון של מודבקים בנגיף, וטיפול תרופתי ראוי הם האמצעים העיקריים להפחית מוות
מהדבקה כרונית ב-HBV
ב-65% מתוך 257-291 מיליון נגועים בנגיף ברחבי העולם (Schwitzer
וחב' ב-Lancet
משנת 2015).
בדיקת-דם לגילוי HBsAg
שהוא אנטיגן פני השטח של HBV, היא בעלת רגישות וספציפיות גבוהות (Amini וחב'
ב-BMC Infectious Diseases משנת 2017). ישנם גם טיפולים אנטי-נגיפיים,
המפחיתים את ההתרחשות של סרטן תאי הכבד, שחמת ומוות (Liaw וחב'
ב-New England Journal of Medicine משנת 2004). יחד עם זאת, בשנת 2015 הדבקה
כרונית ב-HBV
אובחנה רק ב-9% מאלה שנדבקו בנגיף, ופחות מ-10% מאלה שהיו ראויים לטיפול
האנטי-נגיפי, קיבלו אותו. 

היעד של הרחבת האבחון של הדבקה עם HBV עד
כדי 90% מהמקרים וטיפול של 80% מתוכם, זהה ליעדים שהוצבו לגבי הדבקה עם HCV.
בדומה להדבקה עם HCV,
גם הדבקה ב-HBV
יכולה להשפיע באופן לא פרופורציוני על אנשים באזורים עם שרותי בריאות מוגבלים, או
על תת-אוכלוסיות כגון צרכני סמים אסורים שאינם מקפידים על פיקוח ובדיקות רפואיות.
מפתיע שגם באזורים בהם הדבקה עם HBV היא גורם המוות העיקרי, נמוכה המודעות של
נגועים רבים בנגיף לצורך באבחון וטיפול.
הטיפול בדרך כלל מסובך יותר כשמדובר בהדבקה ב-HBV מאשר
הדבקה ב-HCV
(על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי משנת 2015).

ההנחיות של WHO
לגבי הטיפול ב-HBV
במדינות עניות או מתפתחות, כוללות מדידה בדם של רמת האנזים GPT או alanine aminotransferase
המשקף באופן מובהק תפקודי כבד מוגברים, ספירה של טסיות הדם, מדידה בדם של רמת DNA של HBV (אם
הבדיקה מתאפשרת), וגילוי בדם של האנטיגן HbeAg – שהוא אנטיגן הליבה של הנגיף. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.