פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
אמש צפיתי בכתב הבריאות של ערוץ 12, יואב אבן, מספר לצופים בקול נכאים שמסתמן מחסור גדול באספקת התרופה remdesivir בה תולים תקוות כתכשיר היעיל כנגד נגיף הקורונה.
כדאי אולי להסביר כאן לקוראינו הנאמנים, ש-remdesivir רחוק מלהיות ה-magic bullet שיציל אותנו מאימת הנגיף הסורר המהתל בנו, והופך את חיינו בחודשים האחרונים לבלתי נסבלים.
Remdesivir המשווק תחת שם המותג Veklury, הוא תכשיר אנטי-נגיפי בעל ספקטרום פעילות רחב, שפותח על ידי החברה הפרמצבטית Gilead בשנת 2009.
הוא ניתן בהזרקה תוך-ורידית, ובתחילת שנת 2020, אושר במספר מדינות כטיפול ספציפי של חירום באנשים עם תסמינים חמורים כתוצאה מ- COVID-19.
המדינות בהם הטיפול ב-remdesivir אושר הן ארה"ב הודו, סינגפור, יפן ומדינות האיחוד האירופי. בבריטניה קיבלה תרופה זו אור ירוק במאי 2020.
יש תקווה שתכשיר זה מקצר את משך המחלה ופרק הזמן של התאוששות ממנה. יצרני תרופה זו מצביעים על תופעות לוואי מתונות יחסית של שינויים בלחץ הדם ועליה מתונה באנזימי הכבד, כמו גם בחילה קלה והזעת יתר. אך הניסיון המצטבר עם remdesivir מצביע גם על תופעות לוואי נוספות כגון רמות נמוכות של אלבומין ואשלגן, המטוקריט נמוך, אי-נוחות במערכת העיכול והצהבת העור.
התכשיר remdesivir הוא למעשה קדם-תרופה (prodrug) המיועד להחדיר לתאים חד-פוספאטים, העוברים בהמשך התמרה לתלת-פוספאט שהוא אנאלוג של ריבו-נוקלאוטיד, המעכב את האנזים הנגיפי RNA polymerase.
ניסויים קודמים מצאו שיש ל-remdesivir פעילות מעכבת כנגד נגיפי RNA כגון הנגיפים ממשפחת הקורונה SARS ו-MERS. במקור פותח rendesivir כנגד הנגיף הפאטיטיס C, ובהמשך כנגד נגיף ה-Ebola ונגיף Marburg, אך לא נמצא יעיל כנגד כל הנגיפים הללו.
מחקר משותף של אנשי Gilead וחוקרי ה-CDC גילה בהמשך ש-remdesivir הוא בעל פעילות אנטי-נגיפית in vitro, כנגד נגיפי Filo, נגיפים הגורמים לשפעת, נגיפי paremyxo, ונגיפים של משפחת קורונה. בשנת 2019 אושרו לחברת Gilead פטנטים לשימוש התרופה האמורה כנגד filoviruses וכנגד
coronaviruses.
בשנת 2015 נמסר ש-remdesivir בלם הדבקת ebola בקופי רזוס, ונוסה בהתאם במדינות מערב אפריקה לחסום את מגיפת ה-ebola שם. בתחילה התוצאות נראו מבטיחות, אם כי בהמשך הודיעו שלטונות הבריאות בקונגו, ש-remdesivir פחות יעיל מאשר הטיפול בנוגדנים חד-שבטיים כנגד הנגיף.
כיצד עשוי remdesivir לסייע במאבק כנגד נגיף COVID-1? ב-21 בינואר 2020, נתן המכון הוירולוגי של העיר הסינית Wuhan בה החלה המגפה, את אישורו לפטנט תקף בסין לטיפול ב-remdesivir במקרי תחלואה ב-COVID-19.
אך טיפולים אלה בחודשים פברואר-מרס לא השפיעו בסין על קיצור מהלך המחלה או על תמותה בעטיה. בתאריך 20 באפריל 2020 הצטייר תכשיר זה כטיפול המבטיח ביותר במקרי COVID-19, ונכלל במחקרי "סולידריות" בינלאומיים וניסוי DISCOVERY באירופה.
ב-1 במאי הכריז ה-FDA שיש בסיס לאופטימיות בדבר יעילות התכשיר בקרב מאושפזים מודבקים בנגיף, אם כי בתאריך זה לא נמצאו עדיין ראיות טובות שהתכשיר אמנם מפחית תמותה במאושפזים עם COVID-19. ניסויים מקדמיים רב-מוסדיים בינלאומיים, כפולי סמיות ומבוקרים כנגד פלצבו, מרמזים לכך ש-remdesivir יעיל בקיצור משך ההחלמה מ-15 יום ל-11 יום במאושפזים עם COVID-19 עם מעורבות ריאתית.
ב-22 במאי 2020 פורסם ב-New England Journal of Medicine ממאמר הקובע שתמותה בשיעור גבוה למרות הטיפול בתרופה זו, מוכיח ש"טיפול בלעדי בתכשיר אנטי-נגיפי אינו מספיק". גם מאמר של חוקרים סינים שהתפרסם באותו חודש ב-Lancet, לא מצא יתרונות בטיפול ב-remdesivir, אך ניסוי זה זכה לביקורת חריפה של John Norrie מהמרכז הרפואי של אוניברסיטת אדינבורג בטענה שהוא היה קצר מדי במשך המעקב. ב-25 ביוני 2020, הסוכנות הרפואית האירופית (EMA), העניקה אישורה לטפל ב-remdesivir בחולים מעל גיל 12 במשקל של לפחות 40 ק"ג עם דלקת ריאות שנזקקים להנשמה.
טיפול חמלה ב-remdesivir: ב-20 במרס הכריז טראמפ שהתכשיר remdesivir זמין כ"תרופת חמלה", לטיפול באלה עם COVID-19, ובאותו מעמד הודיע Stephen Hahn ראש ה-FDA, על תמיכה בהכרזת הנשיא. צעד חמלתי זה היה נדרש שכן עלות הטיפול למשך 5 ימים ב-remdesivir מגיעה על פי יצרנית התכשיר Gilead ל-2,340 דולר.
עלות זו נגזרה מהיצור של התרופה המצריך 70 חומרי מוצא, ריאגנטים וקטליסטים, הדורשים 25 שלבי ייצור כימיים, באפריל 2020 הצטרפה EMA להמלצה לשווק remdesivir כתרופת חמלה בארצות האיחוד האירופי. המלצת EMA הגבילה אספקת חמלה זו למטופלים שאינם מונשמים באמצעים מכניים חודרניים אם כי זקוקים לאספקת חמצן, או כאלה המחוברים ל-ECMO. כן קבעה EMA שחולים שטופלו 5 ימים ב-remdesivir אך לא נמצא בהם שיפור, ימשיכו לקבל את התרופה ל-5 ימים נוספים.
בתאריך 1 במאי 2020, אישר ה-FDA לחברת GILEAD רישיון לטיפול דחוף ב-remdesivir בילדים ומבוגרים מאושפזים במצב חמור המוגדר כדרגת ריוויון של הדם בחמצן (SpO2) הנמוכה מ-94%, או באלה הדורשים אספקת חמצן, או הנשמה באמצעים מכניים או אלה המחוברים ל-ECMO. חברת Gilead הודיעה מיד שהיא תורמת 1.5 מיליון בקבוקונים לטיפול דחוף, כמות המספיקה ל-200,000 מטופלים.
הפרמקולוגיה מנגנון הפעולה והפרמקו-קינטיקה של התרופה: כאמור, remdesivir הוא prodrug של נוקלאוטיד, עם מטבוליזם דומה של תרופה אחרת, Sofosbuvir.
התכשיר מסוגל לעבור דיפוזיה לתוך תאים שם הוא מותמר למונו-פוספאט, על ידי פעולתם של האנזימים esterase ו-phosphoamidase. המונו-פוספאט הנוצר ממשיך להיות מזורחן על ידי nucleoside-phosphae kinase והופך ל-תלת-פוספאט שהוא המטבוליט הפעיל של התכשיר.
למרות שמסלול מטבולי זה אמור להתקיים בתוך התאים, נמצא שכמות ניכרת של remdesivir עוברת הידרוליזה בפלזמת הדם, באופן שהתוצר התלת-פוספאטי הוא המרכיב העיקרי של התרופה בפלזמה, והוא המרכיב היחידי הנותר שעתיים לאחר הזרקת התרופה.
המטבוליט הפעיל של remdesivir, מפריע לפעולת האנזים הנגיפי RNA-dependent RNA polymerase ולירידה ביצירת RNA נגיפי. בכך, כמו שהודגם בנגיף Ebola, סינתזת ה-RNA הנגיפי פוסקת באופן בלתי הפיך. אך בניגוד לתכשירים אחרים רבים, remdesivir אינו מונע את הארכת שרשרת ה-RNA באופן מיידי על ידי הוספת נוקלאוטיד, אלא רק לאחר עיכוב בו התווספו חמישה בסיסים נוספים לשרשרת RNA המתארכת.
בפרימטים לא-אנושיים כגון קופים, תקופת מחצית החיים של remdesivir בפלזמה אינה עולה על 20 דקות, כאשר המטבוליט העיקרי בפלזמה כאמור הוא התלת-פוספאט.
שעתיים לאחר הזרקת remdesivir אין למצוא אפילו עקבות של התכשיר בפלזמה, כאשר ריכוזי התלת-פוספאט הם בסדר גודל של מיקרומולר.
בגלל ההתמרה המהירה של התכשיר למטבוליט התלת-פוספאט, היו מספר חוקרים שהעלו את השאלה האם לא יהיה יעיל וזול יותר לטפל בחולי COVID-19 בתלת-פוספאט עצמו, במקום לטפל ב-remdesivir.
לסיום, נעדכן שבתאריך ה-15 ביוני 2020, הוסיף ה-FDA אזהרה, שאין לטפל באופן סימולטני ב-remdesivir וב-chloroquine או ב-hydroxychloroquine, שכן 2 התכשירים האחרונים עלולים להפחית את פעילותו של remdesivir.
מתן סימולטני של chloroquine phosphate או של hydroxychloroquine sulfate, אינה מומלצת בהתבסס על ניסויים in vitro בהם הודמה ההשפעה האנטגוניסטית של chloroquine על השפעול המטבולי התוך תאי, ולפיכך על הפעילות האנטי-נגיפית של remdesivir.
רק המשך הניסויים הקליניים in vivo בהיקף גדול במטופלים נפגעי COVID-19, יוכיחו האם תכשיר אנטי-נגיפי זה עשוי להביא לאנחת רווחה ברחבי העולם, הנאנק כרגע תחת פגיעתו של נגיף כמותו לא ידענו במאה השנים האחרונות.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
2.8.2020
