חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מה המשמעות של רמות מוגברות של האנזים creatine kinase

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

נתחיל במספר עובדות:

רוב העליות ברמת האנזים הזה (להלן CPK) הן פיזיולוגיות, או שניוניות לפעילות גופנית מוגברת, ואינן דורשות חקירה של מהות עלייתן אלא אם כן הן תוצאה של צריכת תרופות מסוימות.
אם העלייה ברמת CPK עקבית, ניתן לבדוק סיבות לעלייה זו בתחומים של מפגעים אנדוקריניים, אוטו-אימוניים או גנטיים.

 

מדידת CPK מוצדקת במטופלים הצורכים סטאטינים וסובלים מכאבי שרירים.
ניקח פרשת מקרה של גבר בן 76 שנה הסובל מהיפר-כולסטרולמיה ומופנה למרפאת ליפידים עם רמות עיקשות של CPK מעל 1,000 יחידות לליטר (כאשר תחום הנורמה של פעילות אנזים זה הוא 40-320 יחידות לליטר).
רמה מוגברת זו הופיע באדם האמור לאחר שהחל לצרוך סטאטינים.

 

על פי עדותו הוא לא סבל מכאבי שרירים, אך חש חולשה בשרירים קריבניים (פרוקסימליים), שהוא חש בעיקר במעבר מישיבה לעמידה או בעלייה במדרגות.
רמות מוגברות של CPK מהוות אינדיקציה לנזק שרירי.
כאמור, תחום הנורמה של CPK הוא 40-320 בגברים ו-25-200 יחידות לליטר בנשים. רמות CPK תלויות בגיל, במגדר, במסת השריר, כאשר רמתו פחותה בגיל המתקדם בגין ירידה במסת השריר, ולפיכך אנשים קשישים עם רמת CPK מוגברת עלולים לייצג נזק ברקמת השרירי (George וחב’ ב-Medicine משנת 2016).

 

תרחישים פתולוגיים של השריר כוללים כאבי שרירים ללא עלייה ברמת CPK, מיופתיה (כאבי שרירים עם עלייה ברמת CPK), והמצב הקיצוני של רבדומיוליזה של הרס רקמת שריר, הכרוכה בכאבי שרירים, בחולשה, במיוגלובינוריה (או רמה מוגברת של מיוגלובין בשתן), ורמות מוגברות של CPK שעלולות לעתים להיות מאוד מוגברות ואף גבוהות מ-5,000 יחידות לליטר.
רמות מוגברות של CPK יכולות להופיע ללא כל תסמינים של שריר פגוע, מצב המוגדר לעתים כ-idiopathic CPKemia (על פי Alfirevic וחב’ ב-Clinical Pharmacological Therapy & משנת 2014).

 

מה יכולה להיות הסיבה לרמת CPK מוגברת?

ברוב המקרים של CPK מוגבר מדובר בפעילות גופנית מאומצת שעלולה גם להיות כרוכה בהתייבשות (Baird וחב’ ב-Journal of Nutrition & Metabolism משנת 2012).
עלייה ברמת CPK יכולה לנבוע גם מטראומה לשריר המושרית על ידי התכווצויות ממושכות או מניתוח, כמו גם מהשפעה טוקסית של תרופות (Mor וחב’ ב-Rheumatological Disease Clinical North America משנת 2011).

גם שתייה מופרזת של אלכוהול או חסר של ויטמין B1 (תיאמין) הכרוך לעתים עם אלכוהוליזם, יכולים לגרום ל-CPK מוגבר (Hewitt ו-Winter ב-Journal of Academy & Emergency Medicine משנת 1995).
תרופות שעוברות בכבד מטבוליזם במסלול של הציטוכרום P450 3A4, כולל אנטיביוטיקה מאקרולידית כגון clarithromycin, ותכשירים אנטי-פטרייתיים כגון ketoconazole, כמו גם סטאטינים כגון simvastatin ו-atorvastatin הם גורמים שכיחים ל-CPK מוגבר (Wiggins וחב’ ב-Circulation משנת 2016).
גם פיבראטים מעלים רמת CPK.

 

תכשירים נוספים המעלים רמת CPK הם סטימולנטים אדרנרגיים כגון MDMA, קוקאין ואמפטמינים, רטינואידים הניתנים סיסטמית, תרופות ראומטולוגיות כגון קולכיצין ו-hydroxychloroquine (על פי Leverenz וחב’ ב-Clinical Rheumatology משנת 2016), תכשירים אונקולוגיים כגון מעכבי BRAF כגון braftovi ואנטגוניסטים של PD-L1, תכשירים אנטי-נגיפי רטרו הניתנים לנשאי HIV, וכן תרופות נוירולוגיות ופסיכיאטריות כגון clozapie ו-olanzapine.

מפגעים אנדוקריניים אף הם עלולים להעלות רמת CPK, בייחוד אם מדובר בתסמונת Cushing, באקרומגליה, ב-hyperparathyroidism, או בהיפו-תירואידיזם חמור (עם רמת TSH הגבוהה מ-100m IU/L).
גם מחלות אוטו-אימוניות אחדות מגבירות רמת CPK, ומדובר בלופוס, ב-rheumatoid arthritis, בפולימיוזיטיס ובדרמטו-מיוזיטיס, בצורה המיופתית של מחלת צליאק, ב-polymyalgia rheumatica. גם מיופתיות תורשתיות כגון myotonic dystrophy, דיסטרופיה שרירית ע”ש Duchenne, או דיסטרופיה שרירית ע”ש Becker, וכן inclusion body myositis כמו גם מיופתית מטבולית כגון מחלת אגירה של גליקוגן.

 

רמות מוגברות של CPK יכולות להיות רב-גורמיות, הנגרמות על ידי אינטראקציה בין גורמים דמוגרפיים וטיפולים תרופתיים. לבסוף, אחוז קטן של אנשים עם רמות מוגברות של CPK, לוקים במיופתיות תורשתיות (Finsterer וחב’ ב- Neurological Diseases& Clinical משנת 2019, ו-Reynolds וחב’ ב-Journal of Clinical Pathology משנת 2019).
לעומת זאת, מפגעים של ה-CNS כמו מחלת פרקינסון, מיאסתיניה גרביס או טרשת נפוצה, אינם גורמים בדרך כלל לרמות מוגברות של CPK, אלא אם כן יש בהן סיבוך של מיוזיטיס דלקתי (Watson ו-Wilbur ב-American Family Physician משנת 2020).

 

השימוש בתוספי creatine אינו משפיע על רמות CPK. רמה מוגברת אך א-תסמינית של CPK יכולה להופיע בכל המגזרים האתניים, יחד עם זאת עם הבדלים מובהקים: מחקר הולנדי שנערך ב-1,444 מבוגרים שרמת CPK אצלם נמדדה 3 ימים לאחר מנוחה מוחלטת, מצא רמות מוגברות של האנזים ב-49% מבין אלה ממוצא אפריקני, בהשוואה ל-13% ו-23% של משתתפי המחקר ממוצא אירופי לבן או ממוצא דרום אסייתי, בהתאמה (Brewster וחב’ ב-American Heart Journal משנת 2007). אופייני שמחקר זה מצא רמות CPK שבין 200-2,500 יחידות לליטר, אף כי היו גם נבדקים עם רמות CPK שהגיעו עד 5,000 יחידות לליטר.

 

איך סטאטינים עלולים לגרום לכאבי שרירים או למיופתיה:

כאב השרירים שקשור לטיפול בסטאטינים יכול להיות כרוך בחוסר עלייה כלל או בעלייה מינימלית ברמת CPK (הנמוכה מ-4 יחידות מעל סף הנורמה העליון). כאשר הכאב כרוך בעלייה ברמת CPK מעל 4 יחידות מעבר לסף הנורמה העליון, הממצא מוגדר כמיופתיה מושרית על ידי סטאטינים (Newman וחב’ ב- Arteriosclerosis, Thrombosis & vascular Biology משנת 2019, ו-Stores וחב’ ב-European Heart Journal משנת 2015).
החומרה של מיו-טוקסיות של סטאטינים מדורגת ב-7 דרגות על פי התסמינים הקליניים (Schirris וחב’ ב-Cell Metbolism משנת 2015 ) כפי שמופיע בטבלה הבאה:

 

כאבי שרירים או מיופתיה המושרים על ידי סטאטינים, מתחילים לרוב לאחר תקופה של 1-3 חודשים לאחר תחילת הטיפול בסטאטינים אם כי תסמינים אלה יכולים להופיע מאוחר יותר כגון במצב בו מגבירים את מינון הסטאטינים (והם לרוב מתפוגגים עם הפחתת המינון) (Bruckert וחב’ ב-Cardiovascular Drug Therapy משנת 2005).

רוב תופעות הלוואי השליליות של סטאטינים תלויות במינון התרופה אם כי סטאטינים בעלי עוצמה נמוכה יותר, המפחיתים רמת LDL-כולסטרול באופן מתון יותר, אינם בהכרח פחות מיו-טוקסיים (Naci וחב’ ב-Cardiovascular & Circulation Quality Outcomes משנת 2013).

מחקר פרוספקטיבי בקרב 107,835 מטופלים הנוטלים סטאטינים, מצא ש-17.4% מתוכם סבלו “מאירוע מסוג כלשהו הקשור לנטילת סטאטין”, אך רק 4.7% מבין משתתפי מחקר זה התלוננו על כאבי שרירים או על מיופתיה, ורק ב-992 איש (המהווים 0.9%) רמת CPK בפלזמה הייתה וגברת ב-3-10 יחידות לליטר, מעל סף הנורמה העליון.
מטה-אנליזה זו מראה שיעורים נמוכים יותר של אירועי שריר המושרים על ידי סטאטינים בשימוש עם rosuvastatin ועם atorvastatin בהשוואה ל-pravastatin ו-simvastatin.

 

אי הסבילות לסטאטינים מוגדרת ככאבי שריר, רמת CPK מוגברת, או שניהם, בתגובה לשלושה סטאטינים שונים, והיא כרוכה גם במסת גוף נמוכה, ובמטבוליזם שונה של התרופות הללו שיכול להיות משתנה בתלות בגיל ובמגדר. סיבות לאי-סובלנות לסטאטינים הן היסטוריה אישית או משפחתית של מחלת שריר או התכווצויות שרירים (המגבירה את הסיכון פי-4.0), אירועים קודמים של כאבי שרירים בצריכת סטאטינים (המגבירים את הסיכון פי-10.0), או הגברה א-תסמינית של רמת CPK (המגדילה את הסיכון פי-2.0) על פי Rabar וחב’ ב-British Medical Journal משנת 2014).
גורמים אחרים שיכולים להגביר את אי הסבילות לסטאטינים הם מחלת כליות כרונית, היפו-תירואידיזם לא מטופל, מחלת כבד וכנראה גם רמות ויטמין D נמוכות.

 

רמות CPK שאינן עולות על רמה שהיא פי-4 מרמת סף הנורמה העליון:

רוב המקרים בהם רמות CPK בפלזמה נמוכות מ-500 יחידות לליטר, קשורים לפעילות גופנית מוגברת או לגורמים בעלי השפעה ברת-חלוף, והן חוזרות לרמתן התקינה באופן ספונטני (Brancaccio וחב’ ב-British Medical Bulletin משנת 2007).
גם עלייה חוזרת ברמות CPK לרמות של פחות מ-500 יחידות לליטר, אינה מחייבת חקירה נוספת לסיבת עלייה זו.
יש לברר אצל מטופלים אלה שהם חסרי תסמינים או שתסמיניהם קלים ביותר מהם הרגלי הפעילות הגופנית המאומצת שלהם, ובעיקר לפעילות המאומצת האנאירובית. במקרים כאלה יש להמליץ על מנוחה ושתיית נוזלים מספקת.
במטופלים אלה רמת CPK חוזרת לתקנה בדרך כלל כעבור 3-7 ימים, מה שעשוי להיקבע בבדיקת דם נוספת לאחר 10-14 יום.
רצוי כמו כן לברר בקבוצת נבדקים אלה מהן התרופות שהם צרכו בשגרה בשבועות שלפני הבדיקה.

 

רמות CPK שהן מוגברות פי-4-10 מרמת סף הנורמה העליון:

יש לשקול סיבות שניוניות לעלייה משמעותית זו, בנבדקים עם תסמינים קלים, בהם היפו-תירואידיזם או טיפולים תרופתיים כולל נטילת סטאטינים שכיחים.
בדיקות דם התחלתיות צריכות לכלול בדיקות לתפקודי כליות, כבד ותירואיד, רמת סידן פוספאט, מגנזיום ו-D–hydroxy-vitamin25. יש לשקול גם מדידת סמנים אנדוקריניים נוספים. סיבות אוטו-אימוניות יכולות להימצא בנבדקים בקבוצה זו שהם בני 50-60 שנה עם רמות CPK מוגברות, ויש היגיון בהפנייתם לבדיקה ראומטולוגית.

 

רמות CPK העולות על פי-10 מרמת סף הנורמה העליון:

בנכללים בקבוצה זו יש בדרך כלל כאבי שרירים , חולשה, ו/או נפיחות, ויש להפנותם בדחיפות לבדיקה שמא יש פגיעה כלייתית, שעלולה להתבטא במתן נמוך של שתן (oliguria) ומיוגלובינוריה האופיינית לתסמונת נפרוטית. כיוון שרמת מיוגלובין אינה נמדדת במעבדות רבות, יש לשקול בדיקת עזר עם ממצאים של המטוריה (הופעת כדוריות דם אדומות בשתן בדרגה של 2+) שניתנת להיבדק על ידי מקלון (dipstick) או על ידי בדיקה מיקרוסקופית (Schifman ו-Luevano ב-Archives of Pathology & Laboratory Medicine משנת 2019).

במטופלים עם רבדומיוליזה ונזק כלייתי חמור יתקבלו כצפוי תוצאות בדיקות מעבדה הגרועות ביותר (Zhu וחב’ ב-Internal Medicine Journal משנת 2021), ויש לשקול בהם אשפוז ואפשרות של טיפול בדיאליזה למניעת נזק כלייתי קבוע.
אם רמות CPK מתקבלות גבוהות למעלה מפי-50 מעל רמת סף הנורמה העליון (דהיינו רמות של מעל 10,000 יחידות לליטר) אך תפקוד הכליות שלהם תקין, יש לשקול הפנייתם למרפאה מטבולית/נוירולוגית כדי לברר אפשרות של מיופתיה מטבולית או גנטית כגון תסמונות של muscular dystrophy.

 

הטיפול ברמות מוגברות של CPK:

ברבים מהמקרים בהם CPK מוגבר עקב נטילת סטאטינים, המלווה בכאבי שרירים, ניתן לעבור לטיפול בסטאטינים מהדור השני (atorvastatin או rosuvastatin). יש הנוקטים בגישה נחושה יותר וממליצים על הפסקה לפחות זמנית בנטילת סטאטינים כלשהם, הקפדה על צריכת נוזלים מרובה, כדי לבחון בהמשך האם התסמינים אמנם התפוגגו.
באלה בהם מתקבלות רמות CPK הגבוהות פי-10 ומעלה מרמת סף הנורמה העליון, יש להפסיק בדחיפות נטילת סטאטינים, מחשש להופעת רבדומיוליזה, ולנטר תקופתית רמת CPK על מנת לשקול האם ניתן לחזור בהמשך לצריכת סטאטינים. באותם מטופלים המראים אי-סבילות לסטאטינים יש לשקול תרופות חלופיות כגון ezetimibe או bempedoic acid להפחתת רמת הליפידים בדמם.

מטופלים עם אי סבילות לסטאטינים עם מחלה קרדיו-וסקולרית או אם היפר-כולסטרולמיה משפחתית עשויים להיות מופנים לטיפול במעכבי PCSK9 כגון alirocumab או evolocumab.

 

אם לחזור לראשית הדברים לאותו מטופל בן 76 שנה, נשללו אצלו סיבות אוטו-אימוניות. ביצוע ביופסיית שריר שבוצעה בו זיהתה מיופתיה דלקתית, והופסקה אצלו נטילת סטאטינים, ונמצא שכאבי השרירים התפוגגו אצלו. היפר-ליפידמיה טופלה בו על ידי ezetimibe שהפחיתה באופן חלקי את רמת LDL-כולסטרול שלו לתחום של mmole/L3-5 , ורמת CPK שלו התייצבה על 600 יחידות לליטר.

 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
04/07/2021    לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים