חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

מהן הראיות לקשר בין עישון למחלות ניוון עצבי כאלצהיימר

אהבתם? שתפו עם חבריכם

מהן הראיות לקשר בין עישון ל”מניעת” מחלת אלצהיימר

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מדי פעם, החל משנת 2000 ואילך, מופיעות בעיתונות היומית כותרות מושכות-עין על כך שעישון עשוי לעזור בדחיית הופעת מחלות של ניוון עצבי (neurodegenerative) כגון פרקינסון ואלצהיימר. בקיץ האחרון הקדשנו מאמר לקשר האפשרי בין עישון להופעת מחלת פרקינסון, וזו העת להתייחס להשפעה “המיטיבה” של עישון על מנגנון יצירת השיטיון (dementia) בנוסח אלצהיימר. והסיבה שאנו נזעקים לעשות זאת כעת, הוא מאמר בעל כותרת מרתקת שהתפרסם לאחרונה (יולי 2003) באחד מכתבי העת היוקרתיים ביותר בביולוגיה “ביטאון האקדמיה האמריקאית למדעים-PNAS”. מאמר אחרון זה מתאר מנגנון אפשרי חדש בין עישון ומחלת אלצהיימר, ואם מותר להתנבא לרגע, כבר ניתן לצפות להופעת פרץ של כותרות משמחות באמצעי התקשורת בנוסח-“עישון מקטין את הסכנה ללקות באלצהיימר”, ואולי כדאי להקדים הסבר לכותרות הזוּיוֹת אלה.

שלושה פרקים הקדשנו במסגרת זו למנגנון הפתולוגי המסובך כל כך של התרחשות מחלת אלצהיימר, על המוטציות בחלבוני ה-presenilin, על החלבון הקוֹדמָן APP הנחתך בנקודות מסוימות ליצירת הפפטידים הקצרים יחסית הקרויים amyloid β peptides, או בקצרה βA. פפטידים אלה ממשפחת העמילואיד יכולים להיות באורך של 40 או של 42 חומצות אמיניות, והם יוצרים על ידי התחברות ביניהם את הסוֹבֶך העמילואידי הידוע כ-neurofibrillar tangle שהוא מבנה דמוי צמה בו שזורים מספר יחידות של βA, וניתן לראותו בברור בבחינה מיקרוסקופית של מוחות של אנשים שנפטרו, ואשר סבלו ממחלת אלצהיימר.
משקעים אלה של הסובך העמילואידי הם בעלי השפעה רעלנית במוח (נוירוטוקסיים), והם פוגעים בעיקר באזורים בו הקשורים לתהליכי הזיכרון, תפיסה והכרה כמו ההיפוקאמפוס והאזור דמוי- השקד במוח הידוע כ-amygdala. התהליכים הפתולוגיים המתרחשים במוח והקשורים לתופעת השיטיון של אלצהיימר הם מטבע הדברים תהליכים המתרחשים בגיל המתקדם של 70 שנה ומעלה, אם כי ישנו וריאנט של מחלה זו העלול להופיע כבר בשנות ה-50, ובכל מקרה מחלה זו משפיעה היום על למעלה מ-4 מיליוני אמריקאים קשישים ומהווה אם כך בעיה כמעט לאומית שהיקפה כמעט 1.5% מכלל האוכלוסייה בארה”ב, וידועה היטב סאת הייסורים מנת חלקם הלוקים במחלה ובני המשפחה הקרובים.

המאמרים בספרות הרפואית שהחלו בשנים האחרונות להציע “השפעה מיטיבה של עישון במניעת אלצהיימר”, ייחסו זאת לניקוטין שבעשן הסיגריה. כידוע המולקולה המשמשת כסם ממכר בהרכב הטבק, היא מולקולה קטנה ופשוטה מבחינת המבנה הכימי שלה: היא למעשה אלקלואיד שמשקלו המולקולרי 162, והיא שמגיעה למוח במהלך הנמשך כ-30 שניות מרגע השאיפה של עשן הסיגריה, שם היא נקשרת לקולטנים (רצפטורים) ניקוטיניים, ומכאן מתחיל תהליך ביוכימי פרמאקולוגי המחולל במעשן תחושת הנאה, והִתְעֲלוּת
(“high”) וכּמיהה לסיגריה הבאה.

מספר קבוצות מחקר ניסו ללמוד את השפעת הניקוטין על מדדים כזיכרון, או חידוד הערנות וההכרה בחולדות על ידי עירוי ישיר של ניקוטין לתוך ההיפוקאמפוס המוחי, ויש אף דיווח אחד לפחות המתאר שיפור במדדים אלה במכרסמים הנבדקים. אנשי המכון הלאומי לחקר הזקנה במרילנד בדקו בחולדות את השפעת הניקוטין על פרוק הקודמן המוחי APP על ידי האנזים גאמא-סקרטאזה ליצירת אותו פפטיד עמילואיד מחולל המחלה. החולדות טופלו משך 14 ימים בכמות ניקוטין התואמת את הכמות המשוערת הנספגת בדמו של המעשן חפיסה אחת ליום. אליבא דחוקרים אלה במאמר שפורסם ב-2002 ב-Journal of Alzheimer`s Disease, כמות הפפטיד βA שנוצרה במוחותיהם של חולדות מטופלות בניקוטין הייתה נמוכה משמעותית מאשר זו שנמדדה בחולדות בקרה שלא טופלו בניקוטין. חוקרים יפאנים מאוניברסיטת Fukui השתמשו בשיטות ספקטרוסקופיות וכן במיקרוסקופ אלקטרוני לבחון תאי מוח בתרבית רקמה אותם הדגירו בנוכחות ניקוטין.
על פי חוקרים אלה לניקוטין הייתה השפעה כפולה: הוא מנע יצירה של העמילואיד הפפטידי , ומעניין עוד יותר הממצא, שכאשר הוסיפו את הניקוטין לתאי מוח שכבר הכילו את העמילואיד βA, הוא גרם להתפרקות מוחשת של העמילואיד. זוהי לכאורה בשורה משמחת למעשנים השואפים להגיע לגיל 120 שנה חפים מאלצהיימר, אלא מאי? ריכוז הניקוטין בו השתמשו היפאנים בניסוי האמור על תאי המוח בתרבית היה כ-1.6 מיליגרם למיליליטר, ואילו כאשר המעשן נמצא בשיאה של חינגת העישון לא מגיע ריכוז הניקוטין בדמו אלא כדי 25 מיקרוגרם לליטר, דהינו ריכוז הנמוך פי 65 אלף (!!) מריכוז הניקוטין בו השתמשו בניסוי. לכן אין להסיק מהתוצאות היפאניות ה”מבטיחות” מאומה על השפעת הניקוטין במוחו של מעשן שהרי ריכוז הניקוטין המופקים מהסיגריה ומגיע למוח קטן באופן שאינו בר השוואה.

וכמו במחקרים רפואיים בכל תחום שהוא, רבות התנודות לאורך זמן מייאוש לתקווה. ומהי התקווה? אותו מחקר חדשני שהזכרנו בתחילת דברינו, הראה באופן משכנע בתנאי מעבדה שמטבוליט של ניקוטין, בשם nornicotine, שהוא למעשה ניקוטין שבמהלך המטבוליזם שלו איבד שייר מתיל, CH3-, היא בעל כושר גדול מזה של הניקוטין למנוע את יצירת הסיב (fibril) של β amyloid, היוצר את אותם רבדים (plaques) המהווים את הסממן הפתולוגי המוחי המובהק של מחלת אלצהיימר. בעלי מחקר זה מצאו שנוצר קשר קו-וָולֶנְטי הדוק בין המבנה הטבעתי הפּירולידיני שבמולקולת nornicotine, לבין שייר של החומצה האמינית ליזין של פפטיד βA, וכך מונע קשר זה את התקשרותן של מספר יחידות של הפפטיד האחרון ליצירת הסיב העמילואידי. אך שוב אליה וקוץ בה. ריכוז ה-nornicotine בו השתמשו באותם ניסויים במבחנה (in vitro) גבוה פי-3,000 בערך מאותם ריכוזי ניקוטין בדם המעשן, וגבוה עוד הרבה יותר מריכוז הניקוטין במוחו של המעשן.
לא היה עולה על הדעת להגביר ריכוז הניקוטין וממילא של המטבוליט שלו-nornicotine בסיגריות במחשבה של מניעת אלצהיימר, שהרי לניקוטין בריכוזים גבוהים יותר יש השפעה רעלנית, וכמובן השפעה פסיכואקטיבית ממכרת, והנטייה בימינו אלה היא דווקא להגיע לסיגריות Light, בעלות תכולת ניקוטין נמוכה על מנת שתהיינה “ידידותיות” למעשן, ותפחתנה את התמכרותו לעישון, אשרי המאמין.

אך יש עוד “דברים והיפוכם” בכל הקשור לבשורה לכאורה בעישון והשפעתו ה”מונעת אלצהיימר”. נכון שיש לכאורה ראיות לכך שניקוטין עשוי להשרות עליה בפעילות הקולטנים לאצטילכולין, שהם ניקוטיניים בהגדרתם, מה שאמור להיות מנוגד לנטייה להידלדלות בקולטנים אלה במוחותיהם של חולי אלצהיימר. אך לא כל מה שמתיישב עם ההיגיון המוּשׂכּל אמנם תואם את המציאות. ניסויים קליניים בחולי אלצהיימר בשלבי מחלה מוקדמים, תוך שימוש בניקוטין או בתרופות הידועות כאגוניסטים (משפעלים) של הקולטנים הניקוטיניים, אינם נותנים תוצאות חד-משמעיות. ובאותו הֶקְשֶר חשוב מאוד להדגיש שלמרות ההשפעה הניכרת של חברות הטבק עתירות הממון, המממנות ותומכות במחקרים אפידמיולוגיים המצביעים על “הקשר בין עישון ומניעת אלצהיימר”, עדיין אין הסכמה או קונצנזוס כאשר בוחנים את כלל המחקרים בנושא זה מאז ומתמיד. מאמר הסקירה (Review) המקיף ביותר בשאלה האחרונה התפרסם בשנת 2002 בכתב העת Addiction, מאת אנשי המחלקה לפסיכיאטריה וחקר ההתנהגות באוניברסיטת Perth באוסטרליה.
מאמר זה מסכם (meta-analysis) למעלה מ-30 מחקרים שפורסמו בין השנים 1966 עד 2000, בשאלת הקשר בין עישון ומחלת אלצהיימר. והנה הפלא ופלא: עשרים ואחד מחקרים מוקדמים יחסית כרונולוגית שסך הכול מספר הפרטים שהם הקיפו עומד על 5,323, מראים אמנם שדרגת הסיכון הממוצעת של מעשנים ללקות באלצהיימר (OR) היא 0.74, דהיינו סיכון מופחת ב-26% בהשוואה ללא מעשנים. אך נראה שככל שהמחקרים נעשים עדכניים יותר, ושיטות הניתוח הסטטיסטי כמו גם תכנון המדגם האנושי הנסקר קפדניים יותר, כך הולכת ומתפוגגת הסטיגמה, שיש שדאגו לטיפוחה, שאמנם עישון מגן מפני אלצהיימר. בסקרים בהם התוצאות נבחנו תוך התחשבות בגיל, מין, רמת השכלה וצריכת אלכוהול, כבר מצטמק ערך ה-OR או מידת הסיכון של המעשן ללקות באלצהיימר ל-0.82, דהינו הסיכון קטן לערך של-18% בלבד.
אך ראו איך נתוני המחקרים מתהפכים ממש לנגד עיניכם המשתאות: שמונה מחקרים מ-10 השנים האחרונות, שהקיפו בסך הכל לא פחות מ-43,885 בני-אדם, בהם הושוו נתוני התחלואה באלצהיימר בקרב מעשנים מאז ומתמיד (כלומר כאלה שעישנו בעבר והפסיקו), נמצא שהסיכון ללקות במחלה הזו הוא OR=1.10, דהינו סיכונם של המעשנים מאז ומתמיד גדול ב-10% מזה של לא מעשנים מאז ומעולם, אכן תוצאות מעוררות מחשבה! המרשימים מכולם הם שני מחקרים מודרניים של ממש בהם נבחנו מדגמים גדולים של אנשים שעישנו מגיל צעיר והתמידו בכך ללא הפסקה עד שנותיהם המתקדמות, ואז הסתבר שסיכונם ללקות באלצהיימר בהשוואה ללא-מעשנים עמד על OR=1.99, כלומר גדל כמעט פי-2.

לכן, כדאי לחזור ולהדגיש בפני הקורא אפוף עשן האי-ודאות: אל תעלה על בדל דעתך שיש יתרון בריאותי בסיגריה, לפחות בנושא הלְקוּת באלצהיימר. ואין אף להעלות על הדעת אפשרות שרשויות הבריאות בעולם יאשרו אי-פעם שימוש בניקוטין טהור בצורת טבליות או דסקיות עוריות, במחשבה שהוא יגן בפני התפתחות אלצהיימר. גם ניקוטין טהור, שאינו מגיע אפוף עשן סיגריה בחברת כ-400 חומרים כימיים רעילים ואף מסרטנים המצויים בעשן זה, יתרונותיו ה”ריפויים” מתבטלים בפני נזקיו, למשל כחומר המכווץ את כלי הדם. לכן יְדִידַי, הַשליכו את המאפרות, והיפרדו מן הסיגריה, ובכך תגדילו את הסיכוי להאריך ימים בצלילות דעת.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים