מדידת D-dimer להערכת מצב של תסחיף ריאתי (PE או pulmonary Embolism): תאור מקרה.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית ביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

תיאור
המקרה:
אישה
בת 82 שנה עם סרטן שלפוחית השתן המטופלת בגין יתר לחץ-דם, שהופנתה לחדר מיון על
ידי רופא המשפחה לאחר שחוותה ימים אחדים של חום מוגבר באופן מתון, שיעול, מגבלות
בנשימה עמוקה, וכאב פלאוריטי (הנגרם
בעת נשימה עמוקה) בצד שמאל של החזה. למטופלת לא היה סיפור אישי או משפחתי של פקקת
ורידית (VT), לא עברה לאחרונה ניתוח כלשהו, אירוע טראומטי,
או אשפוז. התרופות שהיא נוהגת ליטול תקופה ארוכה כוללות ויטמין D, את המשתן hydrochlorothiazide, ואת נוגד הדיכאון fluxetine (הידוע כ-Paroxetine).

בבדיקתה,
טמפרטורת הגוף הייתה ºC38.3, לחץ דמה היה 157/78 מ"מ כספית, הדופק הראה 82 פעימות
לדקה, וקצב הנשימה היה 20 נשימות לדקה. מידת הריוויון של החמצן הייתה 97%.
פעילות הלב שלה הייתה סדירה עם מרמור (איוושה) סיסטולי מתון, וכן נמצא לחץ תקין של
הווריד הג'וגולרי המוביל דם מהזרועות.
בדיקת האזנה של הריאות העלתה כניסה פחותה של אוויר לבסיס הריאה השמאלית. תוצאות
בדיקות המעבדה שלה, היו כדלקמן: המוגלובין-12.0 גרם/ד"ל (נמוך מערך הנורמה
בערך ב-15%); ספירת כדוריות לבנות
7,400/ממ"ק (תקינה); ספירת
טסיות-דם-359,000/ממ"ק (מוגברת באופן גבולי);
רמת קראטינין בנסיוב-1.26 מיליגרם/ד"ל (מוגברת באופן גבולי); רמת D-dimer נקבעה כ-680 ננוגרם/מ"ל (תחום הנורמה פחות מ-500
ננוגרם/מ"ל). הרופא המטפל העלה אפשרות של תסחיף ריאתי (PE), אם כי ההסתברות הקלינית
של PE הייתה זעומה (על פי מדרג Wells).

לפני שנפנה
לבחון ספציפית את המקרה הנידון, הבה נתוודע מעט יותר לבדיקת D-dimer:

מטרת הבדיקה:
מטרת מדידת רמת D-dimer היא בעיקר לשלול
מחלה פקקתית-תסחיפית כאשר הסבירות לה נמוכה, או לסייע לאישוש מחלה כזו כאשר רמת
הדימר גבוהה. לבדיקה שימוש קליני בעיקר בתרחישים של פקקת בווריד עמוק (DVT), תסחיף ריאתי (PE) וכן בחולים
החשודים לקרישה תוך-כלית מפושטת (DIC).

בסיס פיזיולוגי:
מדידת D-dimer הפכה מאז הכנסתה
לשגרת המעבדה הקלינית בשנות ה-90 למדד חשוב במטופלים החשודים לאירועים פקקתיים.
בה בשעה שתוצאה שלילית שוללת אפשרות של תהליכים תרומבוטיים, תוצאה חיובית של רמת D-dimer גבוהה יכולה אמנם
להצביע על פקקת, אך אינה שוללת סיבות אחרות הגורמות לתוצאה החיובית. לכן בדיקת D-dimer יעילה במובן של
שלילת מחלה פקקתית-תסחיפית, כאשר הסבירות למחלה זו נמוכה.

הביוכימיה
של D-dimer:
פיברינוגן
מורכב מ-6 מולקולות פפטידיות שכל אחת מהן מורכבת ממקטע מרכזי-E ושני מקטעים צדדיים-D. כאשר האנזים הפרוטאוליטי
תרומבין מבקע 2 פפטידים A ו-B מאזור מקטע E, נוצר מונומר פיברין מסיס. מונומרים אלה מתחברים זה עם זה,
קצה-אל-קצה וצד-אל-צד, ליצירת פולימרים של פיברין, שאינם קשורים בתוכם באופן
קו-וָלנטי.
פקטור קרישה המשופעל XIIIa יוצר קשרי צילוב על ידי חיבור בין שרשראות γ של מקטעי D במונומרים סמוכים, וכך
נוצר מרקם מצולב של פיברין בלתי מסיס, המשמש כעין שלד ליצירת קריש הדם המתהווה.

כאשר נוצר
פלסמין, תוצר הקצה של המערכת הפיברינוליטית, הוא מפרק את אותו פיברין מצולב ובלתי
מסיס, על ידי ביקוע של שרשראות α, β ו-γ, מה שמביא לשחרור של תוצרי פירוק של פיברין (fibrin
degradation products, או FDPs), עם מגוון גדול של משקלים מולקולאריים, וביניהם נמצא גם D-dimer, מקטע עם משקל מולקולארי
של 180,000, כאשר D-dimer אופייני מכיל 2 מכלולים מסוג D ומכלול אחד מסוג E, ממולקולת הפיברינוגן
המקורית. הכינוי D-dimer ניתן על כי מולקולה זו מכילה 2 מכלולי D של הפיברינוגן.

כיוון ש-2-3%
מהפיברינוגן הופך באופן פיזיולוגי לפיברין מצולב המתפרק לאחר מכן, ללא כל קשר
לתהליך קרישת דם, כמויות קטנות של D-dimer נמצאות גם בנסיוב של אנשים בריאים.
יחד עם זאת, במצבים של יצירת קרישי דם תעלה בפלזמה רמת D-dimer באופן חריף. ל-D-dimer יש תקופת מחצית חיים של 8
שעות, והוא מתפנה מהדם בעיקר דרך הכליות או המערכת הרטיקולו-אנדותליאלית.

במקרה הנדון
שלפנינו היו 4 אפשרויות בפני הרופא המטפל בחדר המיון:
א. תוצאת D-dimer נמצאה חיובית, ויש להפנות את הנבדקת להדמיה של בית החזה;
ב. תוצאת D-dimer חיובית מה שמאשר את האבחון של PE;
ג. תוצאת D-dimer חיובית אך היא נמצאת מתחת לערך הסף המתואם לגיל שלה, מה ששולל
אפשרות של PE;
ד. התוצאה החיובית של D-dimer נובעת מהמאירות שלה, מה ששולל אפשרות של PE. הבה נקדים ונציין שבמקרה
הזה האפשרות הנכונה היא ג', דהינו תוצאת בדיקת D-dimer אמנם חיובית, אך היא מתחת
לרמת הסף העליון המקובלת לגילה, לכן PE נשלל אצלה!

המאפיינים
של בדיקת D-dimer:

כאמור D-דימרים נובעים
מפיברינוליזה של קרישי דם. מדד זה שימושי רק בנבדקים עם סבירות נמוכה או עם סבירות
בלתי קיימת להתרחשות PE, כפי שנקבעה בהערכה מוקדמת של הנבדק (עפ"י Wells כמפורט למעלה). אין טעם
לבצע בדיקת D-dimer במטופלים עם סבירות גבוהה ל-PE. מטה-אנליזה של Di Nisio וחב' שהתפרסמה ב-Journal of
Thrombosis & Haemostasis בשנת 2007, מדווחת על רגישות של מעל 95% ויחס סבירות שלילית של
0.10 כאשר D-דימר נקבע בשיטות ELISA או בשיטה של immunoturbidimetry, עם ספציפיות של 40% ויחס
סבירות חיובית של 1.64.

 אם משתמשים בערך סף עליון (cutoff value) של 500 ננוגרם/מ"ל,
תוצאת D-dimer
 שלילית שמתחת לסף זה יכולה בבטחה
לשלול אפשרות של PE בנבדקים עם סבירות נמוכה להתרחשות זו. נתון זה הודגם במספר
מחקרים, בהם נבדקים עם סבירות נמוכה או אי-סבירות של PE, אכן לא טופלו במגמה של
מניעת הנזק של PE, והיו במעקב למשך 3 חודשים.

הסתבר שההסתברות
המוצעת לתסחיף פקקת ורידית (VTE) בנבדקים האחרונים הייתה 0.14%, שהייתה נמוכה יותר מהסיכון שנמצא
לאחר קבלת תוצאה שלילית במבדק אנגיוגרפי של הריאות. היפוכו של דבר, כיוון ש-D-dimer מוגבר במספר ניכר של
תרחישים קליניים (כגון זיהומים, דלקות, ממאירויות, בפרקי זמן שלאחר ניתוחים
ובהיריון), הספציפיות של מבדק זה נמוכה (כ-50%), וכתוצאה מכך תוצאה חיובית שלD-dimer  אינה אבחונית עבור PE. 

השימושיות של
מבחן D-dimer במקרה של המטופלת הקשישה
בדיון זה: נקבע לה ערך D-dimer של 680 ננוגרם/מ"ל. אך כיוון שלמבדק זה יש ספציפיות נמוכה,
התוצאה הגבוהה יחסית שהתקבלה לא הייתה יכולה לאשש PE. מטופלים עם תוצאות D-דימר חיוביות, צריכים
לעבור בדיקת הדמיה כגון CTPA או CT-pulmonary angiography, או בדיקת ventilation-perfusion lung scan המתבצעת לפי העיקרון הבא: מידת זרימת האוויר בריאות מבטאת את אוורור הריאות (ventilation) כאשר מידת זרימת הדם בריאות מוגדרת
כזילוח (perfusion). פגיעה
בזילוח יכולה להופיע כתוצאה מבעיה בפעולת הלב או מתסחיף קריש דם, החוסם חלק מעורקי
הריאה.  

מיפוי ריאות היא בדיקה תפקודית לאיתור אזורים בהם יש ירידה באוורור או בזילוח.
בדיקת האוורור מתבצעת ע"י שאיפת גז שסומן באופן רדיואקטיבי, ואילו בדיקת
הזילוח מתבצעת באמצעות הזרקת סמן רדיואקטיבי שמתרכז בריאות. בשתי הבדיקות הללו
מצלמה ייעודית הרגישה לקרינה מצלמת את הריאות ויכולה לאתר אזורי ריאה עם ירידה
באוורור או בזילוח. 

יחד עם זאת, רמות D-דימר נוטות לעלות עם הגיל, באופן שפחות מ-5% מהנבדקים מעל 80 שנה
הם בעלי תוצאה שלילית של בדיקת D-דימר, זאת בהשוואה ליותר מ-50% מהנבדקים בגיל 40 שנה ומטה
(עפ"י Righini וחב' ב-Journal of Thrombosis & Haemostasis משנת 2007). אותה קבוצת
חוקרים של Righini וחב' פרסמה בשנת 2014 ב-JAMA  את תוצאות מחקר ADJUST-PE, שנועד לקבוע ערכי-סף
תלויי-גיל כדי לשלול אפשרות של PE. קל על פי מחקר אחרון זה לחשב את ערכי הסף של D-dimer: בנבדקים בגיל 50 שנה
ומעלה, והוא מחושב על ידי הכפלה של הגיל ב-, דהינו במקרה שלנו הכפלה של גיל הנבדקת
(שהוא 82 שנה) ב-10 נותן ערך של 820 ננוגרם/מ"ל, כלומר התוצאה שהתקבלה אצלה
במדידת D-dimer שהייתה 690
ננוגרם/מ"ל נמצאת בתחום הנורמה של גיל נבדקת זו.

מהן
הגישות החלופיות להערכה אבחונית של PE?

במרכזים רפואיים
אחדים, רוב הנבדקים החשודים ל-PE מופנים ישירות לביצוע בדיקת CTPA, ללא שימוש קודם בהערכה
של סבירות התרחיש או מדידת D-dimer. על פי Carrier וחב' במאמרם משנת 2009 ב-Thrombosis & Haemostasis, השילוב של מבחן D-dimer והערכת הסבירות על פי
מדרג Wells, יכולים לשלול PE ללא צורך במבחני הדמיה
בערך בשלשי מהנבדקים האמבולטוריים, עם עלות-יעילות גבוהה. יתרה מכך, כיוון שיש
דאגה הולכת וגוברת להתרחשות סרטנית מחשיפת נבדקים לקרינה בבדיקות הדמייה כמו CT (עפ"י Ceriani וחב' ב-Journal of
Thrombosis & Haemostasis), מבדק D-דימר מייצג גישה בטיחותית ואמינה להימנע משימוש ב-CTPA, באחוז גבוה של נבדקים עם
חשש קליני ל-PE.

ומה באשר לגברת
הקשישה שהייתה העילה לדברים אלה? צילום רנטגן של החזה גילה עיבּוּי באונת הריאות
התחתונה השמאלית.
היא טופלה עם אנטיביוטיקה, ושוחררה לביתה עוד באותו יום. מעקב על ידי רופא המשפחה מצא
שהיא במצב טוב והתאוששה מהתרחיש ללא סיבוכים.

בברכה,פרופ' בן-עמי
סלע.