פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
ליפופרוטאין (a) או (Lp(a תואר לראשונה בשנת 1963 על ידי החוקר הנורווגי Kare Berg במאמר שהתפרסם ב-Acta Pathologica Microbiologica Scandinavica
הגן האנושי המקודד לליפופרוטאין זה שובט ב-1987.
גן זה ממוקם על כרומוזום 6q26-27.
אחד האתגרים הגדולים במחקר על המשמעות הקלינית של (Lp(a נעוצה בכך שהוא מופיע רק בבני-אדם ובקופים, אך לא בחיות מעבדה מקובלות אחרות.
קושי אחר המתייחס לפיזיולוגיה של (Lp(a הוא שאיננו יודעים עדיין כיצד הוא עובר קטבוליזם או כיצד הוא מתפנה מהגוף. ברור יחד עם זאת ש-(Lp(a אינו מתפנה מן הדם על ידי הקולטנים ל-LDL, אם כי נראה שהכליות הן בעלות תפקיד בפינוי מולקולה זו מהפלזמה, באופן שתקופת מחצית החיים שלה בדם אינה עולה על 3-4 ימים.
סוגיה שעדיין לא נפתרה מתייחסת למשמעות הפיזיולוגית ה"לא-פתולוגית" של: Lp(a) עצם העובדה שישנם בני-אדם רבים שרמות (Lp(a נמוכות ביותר (מתחת ל-2 מיליגרם/ד"ל), וישנם אף כאלה שרמות (Lp(a בדמם אינן ניתנות כלל לגילוי כאשר הם בריאים לחלוטין, מעצימה את סוגיית המשמעות הפיזיולוגית של ליפופרוטאין זה.
מבנה (Lp(a:
חלקיק ליפופרואטין זה שגודלו מוערך כ-25 ננומטר, דומה ל-LDL במרכיביו הבסיסיים, בכך שהוא בנוי מגרעין הידרופובי עתיר בכולסטרול-אסטר וטריגליצריד, העטוף על ידי שכבת פוספוליפידים וכולסטרול חופשי. בדומה לחלקיקי LDL.
כל חלקיק (Lp(a מכיל מולקולת אפוליפופרוטאין B הצמודה לדופן החלקיק, אך הוא מכיל בנוסף חלבון הידוע כאפוליפופרוטאין-a או apo(a), המקודד על יד הגן LPA. כלומר בנוסף למבנה הבסיסי המשותף ל-LDL המכילapolipoprotein B100 שמשקלו המולקולארי כ-512,000 דלטון, מכיל (Lp(a גם את המרכיב החלבוניapo(a) שמשקלו המולקולארי 275,000-800,000 דלטון כאשר 2 חלבונים אלה קשורים ביניהם קו-ולנטית בקשר די-סולפידי.
החלבון (apo(a מיוצר בכבד, כמו החלבון apoB100 המהווה את החלק החלבוני ב-LDL וב-VLDL המיוצר אף הוא הכבד, לעומת apoB48 שהוא חלבון מבני של הכילומיקרונים ומיוצר במעי. באלקטרופורזה על ג'ל נע (Lp(a באזור pre-β לעומת LDL הנע באזור β ו-HDL שנע באזור α גלובולינים. (LP(a נמנה אם כן על קבוצת הβ- ליפופרוטאינים, לעומת HDL שהוא α-ליפופרוטאין.
התברר עד מהרה ש-Lp(a) היה כרוך במחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית, אם כי לא היה ברור האם רמות מוגברות שלו בדם מהוות סמן או גורם מקרי, וזאת שאלה שקשה היה לקבוע את משמעותה.
מחקרים של מתווים תורשתיים אמנם אישרו שרמות Lp(a) בדם נקבעו באופן גנטי והיו עמידות באופן בולט לשינויים באורח חיים או להתערבות פרמקולוגית. כיוון ש-Lp(a) הוגדר כבלתי ניתן לשינוי ("("unmodifiable, נראה היה שאין כל היגיון למדוד חומר שאינו ניתן לטיפול, ואמנם גישה זו שרדה מספר עשרות שנים.
למרבה המזל, גל חדש של עניין פתו-פיזיולוגי מולקולרי התעורר בעשור האחרון שהבהיר את התרומה הספציפית של Lp(a) למחלה טרשתית-תסחיפית כמו גם להיצרות עורקית הסתיידותית.
בה בשעה שנותר עדיין רבות ללמוד על המולקולה המאוד מורכבת והטרשתית הזו, ותפקידה בתחלואת הלב, נראה שמדובר בראייה קצרת טווח מדוע לא למדוד גורם סיכון פוטנטי למחלה הקטלנית ביותר בגלובוס.
מחקרים אפידמיולוגיים מצביעים על מספר מדהים של אנשים בארה"ב בהם אירועים צרברו-וסקולריים הקשורים ל-Lp(a).
כיוון שהגן LPA המקודד למרכיב ה-apo(a) של Lp(a) מגיע לביטוי מלא בגיל שנתיים, מדובר בגורם סיכון הפועל במשך כמעט כל החיים לאותם 64 מיליון אמריקאים עם רמות Lp(a) מעל 60 מיליגרם/דציליטר, שהיו גבוהות דיין כדי להכפיל את הסיכון למחלת לב טרשתית.
כיוון שהסיכון גדל באופן לינארי, הוא כולל 16 מיליון מבוגרים עם ערכי Lp(a) מעל 116מיליגרם/דציליטר, הנמצאים בסיכון גדול פי-4 למחלת לב טרשתית בהשוואה לאלה עם ערכי Lp(a) נורמליים שמתחת ל-30 מיליגרם/דציליטר. כיוון שרמת Lp)a) נותרת באופן יחסי קבועה לאורך החיים, מדידה אחת בדם של מדד זה, הייתה מסייעת להגדיר את הסיכון הלבבי של מיליוני אמריקאים המצויים כיום, תחת ההנחיות הנוכחיות, לעולם לא יימדדו לרמת Lp(a). עד אשר מדידת Lp(a) תשובץ בתוך אלגוריתמים, המחשבון הפופולרי לא יכלול גורם סיכון הרלוונטי ל20% מהאוכלוסייה שם.
מכשול פוטנציאלי למדידה אוניברסאלית של Lp(a) נעוץ בכך שהשיטה האידאלית למדידה שלו עדיין לא נקבעה. Lp(a) נכלל בחלקיק apo(B) הקשור לחלקיק apo(a) מורכב מאוד ומכיל מספר איזופורמים, העלולים לגרום להטרוגניות גדולה בכמותו של apo(a) בקרב בני-אדם שונים.
עובדה זו תורמת לוויכוח בדבר שיטת המדידה האידיאלית והאם רמות Lp(a) צריכות להיות מבוטאות כמסה (מיליגרם/דציליטר) או כמספרם של החלקיקים (ננומולים/ליטר).
ויכוח זה אינו צריך למנוע מדידה אוניברסאלית. חסר של המדידה האחרונה מונע את חישוב הנזק הכלכלי הנגרם אם כי לבטח מדובר בנזק ניכר. זאת כיוון שאלה המצויים בסיכון הגבוה ביותר, נחשפים לאירועים וסקולריים חוזרים ובלתי-קטלניים.
העלות הכספית המשמעותית של עשור של אירועים וסקולריים הנגרמים על ידי Lp(a) הכוללים התערבויות של פתיחת כלי דם על ידי צנתור ושתילת תומכן כתוצאה מהיצרות חוזרת של האזור המטופל, מה שעלול לגרום לניתוח מעקפים, לנזק להמיספרה המוחית השמאלית המחייבת ניתוח מורכב לא פחות של פתיחת סתימה בעורק הצווארי התרדמני (carotid endartectomy).
רק על מנת לקבל תחושה על המשמעות הכלכלית של אירועים קרדיו-וסקולריים, ההוצאה השנתית בארה"ב הקשורה לתחלואה זו מוערכת ב-351 מיליארד דולר. אם כל אחד בארה"ב מעל גיל 18 שנה היה נמדד לרמת Lp(a) בעלות של 100 דולר לבדיקה, עלות הבדיקה הזו הייתה מסתכמת ב-21 מיליארד דולר. בדיקה זו הייתה מזהה את 20 האחוזים או כ-42 מיליון מבוגרים, המצויים בסיכון גבוה לאירוע לבבי.
הוצאה חד- פעמית זו תהיה צעד יסודי בחיסכון של הוצאות שנה-אחר-שנה הנובעות ממניעת מחלה קרדיו-וסקולרית והפחתה באירועים וסקולריים חוזרים. חסכונות אלה יכולים להיות מוגברים משמעותית אם וכאשר הם ממוקדים, והטיפולים להפחתת Lp(a) הופכים לזמינים.
יש לשים לב לכך שההנחיות בקנדה ובאירופה תומכות כבר במדידה חד-פעמית של Lp(a) לכולם.
האישור של התפקיד המנגנוני של Lp(a) במחלה קרדיו-וסקולרית נותר בהתייחסות פחותה על ידי קלינאים בהתמחויות שונות. רוב המחקר האלגנטי הקשור למולקולה זו בעשור האחרון, עדיין לא עשה את הצעד הנדרש על מנת להיות מיושם בשגרה הרפואית, ונראה שהדרך הטובה ביותר לעקוף מחסום זה, היא על ידי זיהוי אלה עם רמת Lp(a) גבוהה. מאז ההתקדמות בנושא הסטטינים, ערכי כולסטרול הפכו לסוגיה המרכזית, וזאת כיוון שכמעט כל מבוגר נמדד אינספור פעמים בימי חייו בפאנל בדיקות שכולסטרול נכלל בהם.
מדידה אוניברסלית של Lp(a) תאיר ביתר שאת את תפקידו כגורם סיכון ממש כפי שהדבר נוהג לגבי כולסטרול.
על מנת להשיג מטרה זו, שעשויה להשפיע על ההתייחסות הטיפולית של כל אחד מאיתנו, בהיבטים של מניעה, טיפול נאות, הוצאות כספיות ואף סוגיות משפטיות שעלולות להיווצר כאשר הטיפול לא מנע התייחסות ל-Lp(a), מדידתו במעבדה אמורה להיות קלה ופשוטה יותר.
הדיון סביב מדידת Lp(a) בהנחיות בארה"ב משנת 2018, אינו בעל תוקף יותר.
הוויכוח של מה שעלול לקרות אם מדידת Lp(a) מתבצעת הוא מיושן ומגושם. לעומת זאת, המלצה למדוד מדד זה בכל אדם לפחות פעם אחת, ואפילו בשנות הנערות, עשויה להיות מועילה, בעיקר כאסטרטגיה של התבוננות עתידית על מצב של הנבדק.
נכון להיום, ניסויים על antisense oligonucleotide ועל מולקולות קטנות המוגדרות כ-interfering ,RNA הנועדות לפגוע ב-LPA messenger RNA כבדי, אישרו שרמות Lp(a) בפלזמה, יכולות להיות מופחתות באופן משמעותי באופן בטיחותי.
אם הניסויים המתקיימים כעת על Lp(a) בשלב Phase 3, הידועים כ-HORIZON וכ- ,OCEAN(a)יניבו תוצאות חיוביות במטופלים עם מחלת לב טרשתית, הדבר יעורר סדרה של ניסויים קליניים בכדי לבחון את האפשרות שתרפיה זו ראויה גם כמניעה ראשונית של המחלה. נתונים עכשוויים מבריטניה מרמזים לכך שהשגת ערכים נאותים של כולסטרול-LDL עשויה להפחית את הסיכון של אירועים וסקולריים באלה עם ערכי Lp(a) גבוהים.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
27/08/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
