מדוע רשות התרופות האירופית הייתה זקוקה ל-10 שנים תמימות להיווכח בנזק קרדיאלי של סטרונציום רנלאט?

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 2004 נרשם באירופה התכשיר strontium ranelateלטיפול באוסטיאו-פורוזיס בנשים בגיל חידלון
הווסת.
התרופה התקבלה במאור פנים ועד שנת 2010 היקף המכירות השנתי עמד על 220 מיליון
דולר. עד פברואר שנת 2013 נרשמו 3.4 מיליון שנות שימוש בתרופה, אך באפריל של אותה
שנה רשות התרופות האירופית (EMA),
דווחה לראשונה שתכשיר זה מגביר את הסיכון לאוטם שריר הלב.
באופן מפתיע הודעה זו של EMA
הייתה מבוססת לא במעט על התוצאות של ניסוי TROPOS, 
ניסוי קליני phase III שהושלם כבר בנובמבר שנת
2003, עשר שנים לפני הגילוי על תופעות הלוואי של סטרונציום רנלאט העלולות לפגוע
בלב.
פרט לניסוי TROPOS, לא התבצעו ניסויים
קליניים גדולים עם התכשיר האמור, כאשר החששות בדבר הפגיעה הלבבית של סטרונמיום
רנלאט, לא הוזכרו בפרסומים הקשורים לתכשיר זה או במסמכי הרגולציה של התכשיר שהיו
זמינים לציבור הרחב (Bolland ו-Grey ב-BMJ Open משנת 2014).

על מנת להבין מדוע נזקקו לפרק זמן של 10
שנים כדי לדווח על תופעת לוואי חמורה וחשובה, נתבקשו על ידי Bolland ו-Grey
מאוניברסיטת אוקלנד בניו-זילנד דוחות של הבטיחות הקלינית של 2 ניסויים phase III הידועים כ-SOTI ו-TROPOS.
בקשה זו נדחתה על ידי EMA משיקולים של "רגישות
מסחרית", אך הערעור על דחייה זו עלה יפה ודוחות הבטיחות במקוריים, בתוספת
בדיקות בטיחות שבוצעו על ידי MA,
בשנים 2006-7, אישרו שסוכנות זו זיהתה חששות בדבר אי-בטיחות לבבית כבר ב-2006-7, אך
לא דווחה עליהם, מה שמעלה דאגה של ממש על תהליך הרגולציה של תרופות על ידי EMA. 

נחזור לניסוי TROPOS שנמשך 5 שנים, והוא היה ניסוי אקראי מבוקר
כנגד פלצבו, בו השתתפו 5,091 נשים בגיל חידלון הווסת, ניסוי שהתנהל על ידי חברת
התרופות הצרפתית Servier, היצרנית של סטרונציום
רנלאט.
הניסוי הסתיים כאמור בנובמבר
2003
(Meunier וחב' ב- Osteoporosis Internationalמשנת 2005, ו-Reginster וחב' ב- Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism  משנת
2005, כאשר הדו"ח על הפעילות הקלינית של התכשיר הוגש ב-30 במאי 2006, ובו
נמסר שהתכשיר הפחית את הסיכון המוחלט של אוסטיאופורוזיס היקפית ב-2.3%.

הדו"ח הבטיחותי של סטרונציום רנלאט לא
הכיל טבלת סיכום של אירועים בלתי-רצויים, ובמקומם הוצגה סדרה מבלבלת של קטגוריות
שונות המתייחסת לחומרה, לרצינות ולהיצמדות והקפדה על פרוטוקול הטיפול.
נמצא שקיימת הגדלה של 2% בסיכון המוחלט לאירועי לב חמורים הנגרמים על ידי
סטרוציום, בעיקר כשהכוונה לאוטם שריר הלב (MI)
ואי-ספיקת לב.
הסיכון המוחלט של אוטם שריר הלב נקבע כ-0.9% גבוה יותר עם התכשיר האמור בהשוואה
לפלצבו. נעשה שימוש במספר ביטויים לאי-ספיקת לב, כאשר כל אלה במקובץ נתנו ערך
עלייה של 2% באירוע לבבי זה באופן שנמצא משמעותי סטטיסטית. כמו כן צוין שהפרישה
מהניסוי בגלל אי-סדירות לבבית הייתה כמעט כפולה מזו שנמצאה בקבוצת הפלצבו. ממצאים
לא מחמיאים אלה, אמנם השתמעו מבין השורות של דוחות הביניים אך לא הופיעו בתמצית של
דו"ח הבטיחות העיקרי או בפרסומים הקליניים שהופיעו בשנים 2005 ו-2008.

כבר ב-2006-7 שקלה EMA את תופעות הלוואי של סטרונציום, כאשר
הנתונים היחידים נבעו ממחקרי SOTI, TROPOS ומספר מחקרים קטנים ב-phase II (על פי Meunier
וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2004).
אנליזה מקובצת של ניסויי SOTI
ו-TROPOS, הצביעה על סיכון מוגבר
לאוטם שריר הלב בצריכת סטרונציום והגברה בשיעור תרחישים של אי-ספיקת לב גדושה (CHF). ההערכה הבטיחותית הגיעה למסקנה
ש"הייתה עליה קלה בשיעורי מפגעים לבביים, בעיקר מפגעי העורקים הכליליים
ואי-ספיקת לב".
הערכה בטיחותית זו תבעה שחברת Servier
תבצע אנליזות יותר מפורטות על התרחשות מחלת לב איסכמית בשימוש בתרופה.
חברת Sevier אמנם בצעה מספר אנליזות
נוספות, והגיעה באופן כלל לא מפתיע למסקנה שסטרונציום לא מגביר את הסיכון הלבבי
באף לא אחת מקבוצות הנבדקים שכללו את אלה עם יתר לחץ-דם, את אלה עם רמת כולסטרול
מוגברת, או אלה עם תסחיפים פקקתיים ורידיים, ואף באלה מעל גיל 80 שנה.

הדו"ח של Servier לא הזכיר את הסיכון המוגבר לאוטם שריר הלב,
וכן לא נכללה בו כל התייחסות לשאלה האם נתוני בטיחות אלה נותחו באופן בלתי-תלוי על
ידי חוקרי EMA. האחרונים קבעו
ש"אין כל סימנים העלולים לעורר דאגה בהקשר לצריכת סטרונציום", ואנשי
Servier חזרו על מסקנה זו מתוך שביעות רצון בלתי
מוצנעת אחר הקביעה האחרונה של EMA, תוך
הדגשה ש"EMA לא דרשה כל מעקב נוסף
אחרי אירועים לבביים אפשריים בצרכני סטרונציום לאחר אישור ורישום התרופה".

ניסוי MALEO ותגובת EMA: חששות בדבר הבטיחות הקרדיו-וסקולארית של
סטרונציום אולי לא היו מגיעות לידיעת הציבור, אלמלא מסקנות ניסוי MALEO היו מוגשות להערכה רגולטורית בפברואר 2011.
ניסוי אחרון זה היה ניסוי אקראי מבוקר כנגד פלצבו, שנמשך שנתיים בקרב 260 גברים עם
אוסטיאופורוזיס, ש-173 מתוכם טופלו בסטרונציום ואילו 87 נכללו בקבוצת הפלצבו
(Kaufman וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2013).
מחקר זה הצביע על סיכון מוחלט גבוה יותר לאירועי-לב בקרב המטופלים בסטרונציום
(8.7% בהשוואה ל-4.6% בקבוצת הפלצבו). 
למרות החששות שהתעוררו כבר בניסוי TROPOS,
ראשי חברת Servier וחמור מכך החוקרים שערכו
את ניסוי MALEO, פסקו שהממצאים המדאיגים
של הניסוי האחרון הם "מקריים, שניתן לייחס אותם להבדלים בגורמי סיכון
קרדיאליים שהיו קיימים כבר בבסיס הניסוי"!!  

יש לציין ש-EMA דרשה אמנם מחברת Servier להמשיך ולנטר את המטופלים בסטרונציום מהלך
הטיפול בתרופה למקרים של אירועי לב, אך חברת התרופה יצאה בהצעה נגדית (לה הסכימה EMA),    שניתן להסתפק במעקב של 3 שנים, תקופה בה
ייבחנו הסבילות שמגלים גברים הצורכים סטרונציום כלפי התכשיר, וכן לערוך
מחקר רטרוספקטיבי בגברים ונשים לקבוע אירועי-לב איסכמיים.
בשנת 2013 קבע דו"ח מחזורי בטיחותי (PSUR),
שסטרונציום אמנם הגדיל את הסיכון המוחלט לאוטם שריר לב ב-0.6%, באנליזה מקובצת של
תוצאות 7 ניסויים קליניים בנשים בגיל חידלון הווסת, וסיכון דומה בנשים עם
אוסטיאו-ארתריטיס ובגברים עם אוסטיאו-פורוזיס. משום מה PSUR לא התייחס גם לעליה של 0.6% בהופעת אי-ספיקת
לב בצריכת סטרונציום.

בחודש מרס שנת 2013 בחנה ועדה אחרת של EMA הידועה כ-PRAC או  Phamacovigilence Risk Assessment
Committee
את נתוני PSUR ופנתה ל-Servier בבקשה לקבל נתונים נוספים על בטיחות הלב ואת
פרופיל "הסיכון לעומת תועלת" של סטרונציום לצורך חיבור דו"ח מסכם
על התכשיר.
בתגובה, חברת Servier הציגה נתונים ממחקרים
תצפיתיים (observational) ואנליזות גישושיות של
תגובות post hoc של התכשיר בתת-קבוצות של
הצורכים אותו, דהיינו הנחה של סיבה ומסובב בין שני אירועים המניחה שהראשון מתוכם
הוא הסיבה לשני. נתונים אחרונים אלה של חברת Servier לא כללו כל הוכחות של אימות בלתי-תלוי של
הממצאים, או לא ממצאים על סיכון מוגבר של אוטם שריר הלב כתוצאה מצריכת
סטרונציום, ולעומת זאת שם דגש על מניעת שברי שלד בתת-קבוצה של מטופלים ללא כל
היסטוריה של מחלת לב איסכמית וללא לחץ-דם סיסטולי שמעל 160 מ"מ כספית או
לחץ-דם דיאסטולי שמעל 90 מ"מ כספית בבסיס הטיפול בסטרונציום.

ועדת PRAC התייחסה לתוצאות של 7 ניסויים בנשים בגיל
חידלון הווסת עם אוסטיאו-פורוזיס, לניסוי אחד בגברים עם אוסטיאו-פורוזיס,
לניסוי אחד של מטופלים עם אוסטיאו-ארתריטיס, לניסוי אחד של נשים אוסטיאו-פורוטיות
בגיל חידלון הווסת הנוטלות סטרונציום, ולתוצאות של ניסוי case-control (או מקרה-ביקורת כאשר מגדירים את
קבוצות המחקר לפי מצב המחלה  לעומת קבוצה ללא  מחלה,
כלומר בודקים את המצאות המחלה עם גורמי סיכון בעבר, לאחר שקרתה),
ניסוי שמומן על ידי Servier
אך קיבל את אישור EMA. 

באפריל 2013 המליצה PRAC, לאחר הצבעה עם רוב להמלצה, על הגבלות
קפדניות ברישום סטרונציום לשימוש, כמו גם המלצה על ניטור רגולטורי הדוק אחר
המשתמשים בה. PRAC הגיע למסקנה שהתרופה
עשויה להיות תועלתית במטופלים ללא מחלת לב איסכמית, ללא מחלת עורקים היקפית, ללא
מחלה צרברו-וסקולארית, ללא יתר לחץ-דם שאינו בשליטה, או אלה ללא גורמי-סיכון
משמעותיים של מחלה קרדיו-וסקולארית. חשוב לציין ש-10 מחברי ועדת PRAC היו סבורים שפרופיל הסיכון-תועלת (risk-benefit) של סטרונציום נטה לכיוון גרימת נזק
ו"שהיה צורך להשהות את רישום הקבוצה לשימוש הציבור"!!! 

הערכות וסקירות נוספות של סטרונציום: כאן
נכנסה לתמונה ועדה נוספת של EMA
הידועה כ-CHMP או Committee of Medicinal Products for Human
Use,
ועדה בעלת האחריות הסופית על ההחלטות הרגולטוריות של EMA.
ועדת CHMP החליטה לערוך סקירה
נוספת של מסקנות ועדת PRAC מאפריל 2013, למרות שלא
הוצגו בפניה נתונים נוספים על הבטיחות או היעילות של סטרונציום.
על פי דרישה, הגישה חברת Servier
לוועדת PRAC אנליזות נוספות של
תת-קבוצות של מטופלים בתכשיר, כולן חתומות באופן אנונימי על ידי מומחים בתחומי
אוסטיאו-פורוזיס, קרדיולוגיה, אפידמיולוגיה, ורפואת משפחה.
גם הפעם, בהצבעת רוב, החליטה PRAC
שיתרונות סטרונציום אינן עולות על הסכנות הנגרמות בעטיו, ובחודש
ינואר 2014 המליצה PRAC להשהות
את רישום התרופה, אם כי 15 מחברי ועדת PRAC
לא הסכימו לתת ידם להחלטה כה גורפת.
ועדת CHMP לא הסכימה לקבל את המלצת PRAC, בנימוק שקיימות תת-קבוצות באוכלוסייה בהן
סטרונציום עשוי להביא תועלת הגדולה מהסיכונים.

בהצבעת רוב החליטה CHMP להמליץ על כך שסטרונציום תשמור על רישומה כתכשיר
המתאים למטופלים ללא חלופות טיפוליות אחרות, תוך שמירה על הגבלת השימוש לתת-
קבוצות באוכלוסייה ללא המגבלות הרפואיות אותן פרטה ועדת PRAC. 
עשרה מחברי ועדת CHMP לא הסכימו להחלטת
הרוב בנימוק ש"הם אינם משוכנעים שההתייחסות הצנועה לנזקים הפוטנציאליים
של סטרונציום היא מציאותית".
החלטת CHMP נתנה משקל גדול יותר
לניסויים תצפיתיים (observational), ולאנליזה של תת-קבוצות
באוכלוסייה, כאשר לכל אלה יש מגבלות ניכרות. לשניים מתוך המחקרים התצפיתיים וכן
לנתוני המעקב אחר ביצועי התרופה לאחר שיווקה לציבור, לא הייתה כל קבוצת
ביקורת, ומספר האירועים הלא-רצויים היה קטן להחריד (פחות מ-33).

בנוסף, לניסוי case-control בודד שהוצג לוועדה נכללו רק 64 צורכי
סטרונציום עם משך שימוש קצר יחסית של 11 חודש בממוצע, שסבלו מאוטם שריר
לב (Cooper וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2014).
אלה חולשות מובנות של ניסויים קליניים המונעות הסקת מסקנות של ממש. זאת ועוד,
בדוחות של Servier שהתייחסו לתת הקבוצות
באוכלוסייה והשפעת סטרונציום באלה, נבחרו תת הקבוצות באופן רטרוספקטיבי, והתוצאות
הוצגו רק לגבי תת קבוצות שנבחרו באופן מובהק "על פי נוחיות" החברה
יצרנית התרופה, כאשר המספר הכולל של תת הקבוצות כלל אינו ברור.
כמו כן לא הוצגו כל תוצאות באשר לאינטראקציה של סטרונציום עם תרופות אחרות שאנשים
בגיל המתקדם נוטלים באופן שגרתי. כל המחדלים הללו מונעים התייחסות
האובייקטיבית לסגולות התכשיר (Sun
וחב' ב-JAMA משנת 2014).

עד שנת 2010 מכירות סטרונציום רנלאט באירופה
בלבד הגיעו ל-300 מיליון דולר, ועד שנת 2012 נרשמה התרופה לשימוש ב-101 מדינות
בעולם, אם כי רק ב-81 מתוכן היא שווקה למעשה.
אין ספק שאם ההגבלות הרגולטוריות שהושתו על תכשיר זה בשנים 2012-14 היות מיושמות
בשנים 2006-7, השימוש בתכשיר זה היה צנוע בהרבה.
עשר שנים לאחר שסטרונציום חדר לשוק התכשירים למניעת אוסטיאו-פורוזיס, ניתן לעמוד
באופן מדויק על יתרונותיו לצד מחדליו בהתבסס על הניסויים המקוריים של TROPOS ו-SOTI:
במדגמי המשתתפים המקוריים של ניסויים אלה, ניתן היה למנוע 55 מקרים של שברי-שלד,
ו-5 מקרים של שברי צוואר הירך. אך בצד השלילי התווספו 25 מקרי אוטם שריר לב, 27
מקרים של תסחיפים פקקתיים ורידיים, 11 מקרים של תסחיפי ריאה (PE) ו-19 מקרים נוספים של אי-ספיקת לב.

הנתונים שהצטברו במרוצת העשור האחרון אינם
מיטיבים עם סטרונציום: כל תועלת במניעת שברים, הייתה צנועה בהשוואה לאירועים
הקרדיו-וסקולאריים ובעיקר לתרחישי תסחיף פקקתי ורידי.
בניסויים קליניים תצפיתיים עדכניים יותר, נמצא באחד הניסוייים שסטרונציום
כרוך בשיעור גבוה יותר של תמותה מסיבות כלשהן (Abrahamsen וחב' ב-Osteoporosis International משנת 2014), אך יחד עם
זאת לא נמצא קשר נסיבתי בין צריכת סטרונציום לתסמונת כלילית חריפה (Svanstrom וחב' ב-Annals of Rheumatological Diseases משנת 2014), לאוטם
שריר-לב, לשבץ מוחי או לתמותה מסיבות קרדיו-וסקולאריות.
אך יש לקחת בחשבון את חולשתן היחסית של מסקנות מניסויים תצפיתיים אלה, כאשר מספר
המשתתפים בניסויים אלה נמוך, משך החשיפה לתרופה קצר יחסית, ולכן אין בכוחם של
הממצאים האחרונים להפחית את הדאגה מתופעות הלוואי החמורות שהתבררו בניסויים
האקראיים. מסקנתם הסופית של Bolland
ו-Grey מחברי סקירה זו היא שאסור
היה לאפשר רישום של סטרונציום רנלאט לשימוש קליני!

אחרית הדברים ואולי ראשיתם:
ב-22 באוקטובר 2015 "התפוצצה"
בצרפת שערורייה פרמצבטית בה נתבעה חברת התרופות הצרפתית Servier פיצוי כספי גבוה על ידי מספר קורבנות או
משפחותיהם של צורכי התרופה Mediator
תוצרת חברה זו. מדובר על התרופה Mediator,
תוצרת חברת Servier ששווקה לציבור בשנת 2006
כתרופה לטיפול בסוכרת כמו גם להרזיה וכן כמדכאת תיאבון, אך התבררה במשך השנים
כתרופה שגרמה למותם של 2,100 ממיליוני הצורכים אותה, והוסרה בהתאם מהמדפים בצרפת,
איטליה, ארה"ב וספרד.

בית המשפט הצרפתי קבע שאכן חברת Servier נהגה בזלזול בבריאותם של נוטלי תרופה זו,
בכך שהותירה אותה על המדפים למרות הנתונים שהתגלו לראשונה על ידי
הרופאה  Irene
Frachon
שכבר בשנת 2007 בסמוך לשיווק התרופה, העלתה חשדותיה שתרופה זו עלולה לגרום לנזק
לבבי, על ידי גרימת נזק למסתמי הלב כמו גם ליתר לחץ-דם ריאתי.
בית המשפט קבע שחובתה המינימאלית של החברה, הייתה ליידע את הרופאים ואת הציבור על
תופעות לוואי אפשריות אלו על גבי חפיסת התרופה ודף הסברי השימוש המצורף.

פרשת המחדל בטיחותי של חברת Servier עם תרופת Mediator, מצטרפת לפרשה אחרת של Servier, בה דן מאמר זה, תרופת סטרונציום רנלאט.
למקרא ההשתלשלות הארוכה של ה"התמקחות" בין EMA לבין חברת התרופות הצרפתית משך שנים אחדות,
על שקיפות הנדרשת מצד החברה באשר לתופעות הלוואי של תכשיר שהוצנעו, אינכם יכולים שלא
להרים גבה לנוכח חולשת רשות התרופות האירופית (שהיא שוות ערך ל-FDA האמריקני) והוויתורים התמוהים בלשון המעטה
ש-EMA עשתה ל-Servier, מה שמעורר חשש וחשד שמא תרומות אישיות של Servier לאנשי EMA שיחקו כאן תפקיד.
במרוצת הדור האחרון, אנו עדים לעשרות רבות, ואולי אף מאות תרופות שאושרו לשימוש
ברחבי העולם, והוסרו מהמדפים לאחר פרק זמן, כאשר התברר הנזק הבריאותי הממשי
שתרופות אלו נושאות בחובן, נזק שיצרני התרופות התעלמו ממנו, או לא דווחו עליו
בפנייה ל-FDA או ל-EMA לאישור ורישום התרופות לשיווק לציבור הרחב.

זהו סיפור חמור וקשה לעיכול, ומעלה תמיד
מחדש את העדיפות שניתנת להיבט הכלכלי-עסקי-רווחי של חברות התרופות, לעומת האפשרות
לגרימת הנזק לבריאותם, ואפילו לחייהם של צרכני התרופות. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.