מדוע קשה כל כך לייצר תרופה יעילה להרזיה?
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
כ- 60 מיליוני אמריקאים, נחשבים כבעלי משקל עודף, שלא לומר שמנים של ממש. רובם מודעים לעובדה שהַשְמָנָה לא נראית תמיד טוב, אך רק מיעוטם מודעים לנזק הבריאותי הכבד, נחלת הגוף הכבד. אלה מן הרופאים המתריעים בפני מטופליהם על הסכנות החבויות בקפלי השומן, ממליצים בדרך כלל על צמצום אכילה ועל הגברת פעילות גופנית. אמנם שתי המלצות אלה בהחלט נכונות ובמקומן, אך יש להניח שהן נופלות בדרך כלל על אוזניים ערלות. הכרַסְתָנִים הממוצעים, טיפחו אהבת אכילה משך שנים, וזו בין האהבות היציבות. ובנוסף, מי שכרסו הולכת לפניו, אינו ידוע דווקא בלהיטותו ל-jogging בשכונה, או אף כרוכב על אופני-כושר בסלון ביתו. יש להניח שחלק מאלה המוטרדים ממשקלם, היו ששים לבלוע גלולה אחת מדי יום, אם ידעו שיש לה תכונות הרזייה יעילות. וכאשר אנו מתבוננים בשוק התרופות, בו לפי הערכה זעירה כעשרת אלפי תרופות שונות, נמצא בין אלה רק 3 תרופות המְשֻוָוקות כתרופות להרזיה. מדוע אין יותר תרופות להרזיה? פשוט לכאורה.
תרופות אלה צריכות להתמודד עם מנגנונים ביוכימיים משולבים ומאוד מורכבים של המטבוליזם בגופנו, ולהפֵר מנגנון קיומי כזה, עלול להיות מסוכן עד קטלני. בנוסף, התהליכים במוח הקשורים לוויסות תיאבון או רעב פועלים בעזרת נירוטרנסמיטורים וקולטנים המפקחים על פעולות גופניות שונות ומורכבות, וטיפול תרופתי שהשפעתו במוח על נירוטנסמיטורים אלה עלול לגרום לתופעות לוואי הרסניות.
ולכן שלושת התרופות הנמצאות בנקודת זמן זו על המדפים, אינן אידיאליות הן מבחינת השפעתן על הרזייה, והן אף אינן חפות מתופעות לוואי. למשל, המוצר Xenical המשווק על ידי חברת התרופות Hoffmann-La Roche משמש לחסימת האנזימים הידועים כליפאזות המופרשים מבלוטת הלבלב והמפרקים את השומן במזון. כך היו אמורות להיספג במעי פחות חומצות שומניות (fatty acids) המשתחררות משומני המזון בעזרת הליפאזות. אלא שתרופה זו גורמת גם להתכווצויות שרירים ולשלשולים בחלק מאלה המבקשים לרזות, שכן היא מפריעה גם למולקולות מים להיספג במעי. אך כשלון Xenical הוא בעיקר בכך שאלה שנטלו אותה איבדו ממשקלם רק 2-3% בהשוואה לאיבוד משקל אצל אלה שניסו לרזות בשיטות "עצמיות". אכן, בשנת 2002 ירדו המכירות של Xenical בכ- 20%, כלומר הרזון התבטא דווקא במכירות.
מעבדות Abbott החלו משווקים את המוצר Meridia (הקרוי באירופה Reductil) למטרת הרזייה, אך מפח הנפש היה מיידי, וכולל תביעות משפטיות וחקירה של ה-FDA על המהלכים לאישור התרופה. תרופה זו הידועה גם בין הכימאים כ-sibutramine, היא בעלת תכונות דמויות-אַמְפֶטַמִינִים, ומפריעה לקליטה של נירוטרנסמיטורים כגון נוראדרנאלין או סרוטונין בסינאפסות של תאי העצב במוח. בכך היא אמנם מחלישה את הכמיהה לאכול, אך כיון ששני נירוטרנסמיטורים אלה כה מרכזיים וחיוניים לאין סוף פעילויות המוכתבות במוח למערכות גוף שונות, אין תמיהה בתופעות הלוואי החמורות של Meridia כגון העלאת לחץ-דם. ואכן, בין פברואר 1998 וספטמבר 2001 אושפזו ברחבי העולם 150 בני-אדם שנטלו Meridia ומתוכם נפטרו 29, בין אלה 19 נפטרו מתופעות קרדיו-ואסקולריות. איטליה הייתה המדינה הראשונה בה נאסרה מכירת התרופה, בעקבות מותם של 2 איטלקים שנטלו אותה. חברת Abbott הגיבה כצפוי בסגנון "לא כצעקתה": "מספר הנפטרים בין שמונה וחצי מיליוני נוטלי Meridia העולם, זעום ביותר, והוא קטן מהתמותה הטבעית הצפויה של אנשים שמנים שלא טופלו בתרופה זו, ונפטרו מתחלואה מוגברת של הלב וכלי הדם".
התרופה השלישית להרזיה היא הותיקה ביותר. זו התרופה הגֶנֶרִית phentermine, חציו של המירשם הידוע לשימצה "fen-phen" או המוכר אף כ-a.k.a. Redux, שגרם לבעיות לב, מקרי מוות רבים ותביעות-עתק נגד חברת התרופות Wyeth, ששלמה במרוצת השנים פיצויים של למעלה מ-13 מיליארדי דולרים (!!). הסתבר ש-fenfluramine "מרכיב ה-fen" בתרופה שנועד אכן לווסת הפרשת סרוטונין במוח גרם בעקיפין למחלת מסתמי הלב. וכך נראה שעד כה לא הייתה כל ישועה תרופתית בדוקה לטיפול בהרזיה. אך אם מדובר בתרופות עתידיות, שתיים מהן נמצאות בסוף שלבי ההערכה שלהם. פרמקולוגים בפריז פיתחו תרופה המעכבת במוח לפחות קולטן אחד לקָנָבינואִידִים, אותם חומרים דמויי-קנביס. קולטנים אלה גורמים אצל צורכי מריחואנה לתחושת כמיהה לאוכל, והרעיון הוא שבחסימתם יחול עיכוב חלקי של הרעב או התיאבון. התרופה הצרפתית המיועדת קרויה Rimonabant, כבר מעוררת סקרנות.
גישה תרופתית מאוד מעניינת נמצאת בשלבי הערכה מתקדמים בחברת הביוטכנולוגיה Regeneron. בתחילת שנות ה- 90 בודד הורמון בשם CNTF או בשמו המלא ciliary neurotrophic factor המסייע לתאי עצב מוטוריים לשרוד ולתפקד. במקור ניסו לטפל ב-CNTF בחולים במחלת עצב-שריר קשה הידועה כ-ALS או
amyptrophic lateral sclerosis המפורסמת עוד יותר כמחלת לו-גֶרִיג, על שמו של כוכב הבייסבול הניו-יורקי שלקה בה בשנות ה- 30. במחלה עצבית זו יש דלדול תאי עצב מסוימים במוח, והטיפול ב-CNTF נועד לשַמֵר ככל האפשר את תאי עצב אלה. אך אז הסתבר שהטיפול הזה הביא להרזיה מהירה ומדאיגה של חולי ALS עד להגיעם לשלב של כחָשון
(cachexia). הקולטן במוח ל- CNTF אופיין כבר ב- 1995, ואילו הקולטן ללפטין, ההורמון המווסת את מאזן הרעב והשובע בגופנו, בודד ותואר ב- 1997. הסתבר ששני הקולטנים דומים אחד למשנהו ופועלים בדרך דומה על תאי עצב באזור המוחי השולט על התיאבון, אזור הקרוי (ARC (arcuate nucleus.
אך בעוד שטיפול בלפטין באנשים שמנים לא מביא להרזייתם, כיון שיש להם רמות לפטין גבוהות בדמם והם מפתחים עמידות ללפטין, הרי ש-CNTF לא משרה עמידות במטופלים. ועם כך, כאשר עכברים טופלו בדיאטה עשירת קלוריות והפכו לעכברים שמנים במיוחד, קיבלו בשלב זה CNTF, הם הפסידו תוך שבועיים 35% ממשקל גופם. אך חשוב מכך, העכברים המטופלים ב-CNTF שרזו להפליא לא התנפלו על מזון שהוצע להם כפי שמקובל עם חיות מורעבות, ובהתאם לא העלו את משקלם באכילה פרועה. האם אותו תסריט יתרחש בטיפול בני-אדם שמנים ב-CNTF? מדעני חברת Regeneron שינו באופן כימי את מוליקולת CNTF כדי למתן מעט את פעילותו המוחית של CNTF ושמו של המוצר החדש-Axokine. ניסויים ראשוניים נראים מבטיחים: 40 אנשים שמנים טופלו ב-Axokine משך 12 שבועות, ולאחר הפסקת הטיפול נמצאו במעקב למשך שנה. מיד לאחר הפסקת הטיפול נמצא שאנשים שמנים אלה הפסידו ממשקלם בממוצע 4.1% ממשקל גופם (כ- 4.5 ק"ג). מה שמעודד יותר הוא, שכתום שנת המעקב לא העלו המטופלים את משקלם לזה שלפני הטיפול. ממש בימים אלה מתקיים שלב III של הערכת הטיפול להרזיה עם Axokine, בהשתתפות אלפיים מתנדבים שמנים, האמורים להיות מטופלים בתרופה לאורך שנה שלמה, ולא לפרק זמן קצר של 12 שבועות.
ההערכה היא שטיפול כה ממושך יביא למידת הרזייה בולטת יותר. יש אמנם דאגה מסויגת של חוקרים מהתחום האנדוקריני שמא השפעת טיפול ממושך כזה על המוח עלולה להביא תופעת לוואי בלתי-צפויות. אך אנשי Regeneron מודאגים פחות: Axokine בדומה ללפטין, פועל על ידי שפעול סט של תאי מוח המייצרים את ההורמון משכך-התיאבון alpha-MSH או melanocyte-stimulating hormone, וכן פועלת התרופה על ידי חסימת סט אחר של תאי מוח היוצרים את הפפטיד מגביר-התיאבון NPY או neuropeptide Y. כיון ש- Axokine מדכא מיד בתחילת הטיפול את תחושת הרעב, אין מתעוררות במתנדבים נוטלי התרופה תחושות שהם אמנם אוכלים פחות ממה שהיו נוהגים לאכול טרם הטיפול. הטיפול יעזור למטופלים לבסס רמה גמישה יותר של תחושת רעב או תיאבון מוגבר.
אך הניסויים האחרונים ה"חמים" ביותר בתחום זה "הרעב" לתרופות יעילות להרזיה, עוסקים דווקא ב-melanocortins, שהם פפטידים, והקולטנים שלהם מוציאים לפועל את פקודות דיכוי הרעב שמשדר לפטין למוח ולגוף. שני קולטנים למְלָנו-קורְטִין, הידועים כ- MCR-3 ו-MCR-4, יושבים במוח במרכז ARC השולט על התיאבון, והם שמגיבים לאיתות של הלפטין ומשככים את התיאבון. חוקרים משוכנעים היום, שניתן לגרות את שני הקולטנים האלה, על ידי עקיפת התופעה המאכזבת של רכישת עמידות לפעולת לפטין ברוב האנשים השמנים. חברת תרופות בסן-דייגו, פיתחה מולקולה המגיבה עם הקולטן המוחי MCR-4 הגורמת לאיבוד משקל בעכברים וחולדות. מסתבר שקבוצה של אנשים שמנים במיוחד נושאים בחובם מוטציות המשפיעות מולקולות שונות המערכת המלנו-קורטין, כולל שני הקולטנים וההורמון המגיב איתם אלפא-MSH. גם חברות הענק Merck ו-Chiron דווחו באוגוסט 2002 על תוצאות קדם-קליניות לפיהן MCR-4 הוא יעד לטיפול בהרזיה.
ועד שתימצא תרופת הפלא המיוחלת להרזיה מהירה ובטוחה, לעתים כמקובל בתחום הפרמצבטי מחפשים את האתון ומוצאים את המלוכה, שלא התכוונו לה. ישנו קולטן נוסף ל-melanocortin שידוע כ- MCR-1, והוא מפקח על מידת הפיגמנטציה של העור. וגברים שנטלו תרופה הידועה כ-PT141- המגיבה עם הקולטן MCR-1 כדי למנוע פיגמנטציית-יתר של עור גופם בגין חשיפה רבה לקרינת UV בשיזוף, זכו להפתעה לא צפויה: זִקְפתָם השתפרה להפליא! ותרופה זו אף גרמה לויאגרה להחוויר: שכן בעוד ויאגרה משיגה את מטרתה כשעה לאחר הנטילה, הרי PT-141 מביאה לזקיפות קומה כבר לאחר 30 דקות. ולצורך עניין אחרון זה, אין משנה אפילו אם אתה איש שמן או דק גזרה!
בברכת הרזיה טובה, פרופ` בן עמי סלע