מדוע לא פשוט לחסן את הגוף כנגד תאים סרטניים כפי שמחסנים אותו כנגד חיידקים ונגיפים? חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

המושג "חיסון" שאנו מכירים מאז אדוארד ג'נר אבי האימונולוגיה המודרנית, קשור בתודעה שלנו ביכולת למנוע הדבקות של חיידקים או נגיפים עוד לפני שאלה הצליחו לפלוש לגוף.

אך במושג "חיסון נגד סרטן" הכוונה בעיקר לחנך את מערכת החיסון לזהות ולהשמיד תאים סרטניים שכבר החלו במלאכתם ההרסנית בגוף. אך פיתוח גישה חיסונית כזאת, אינה פשוט כלל ועיקר.

רוב החיסונים "המניעתיים" מגרים תגובה חיסונית של הגוף ביצירת נוגדנים או "תאי חיסון הורגים" (NK cells), הנצמדים לחיידק או לנגיף הפולש לגוף, ומונעים את הנזק שהם יודעים לחולל. אך למרבה הצער, נוגדנים מהסוג "הקלאסי" אינם חזקים דיים כדי להרוג תאים סרטניים.

כדי להשיג את המטרה מהסוג האחרון, מערכת החיסון צריכה לעודד תאי T, ויש בגופנו שני סוגים של תאים אלה.

על פני תאי חיסון ישנם שני סוגי חלבון המשמשים כקולטנים והידועים כ-CD4 ו-CD8, וסוג תאי T ציטוטוקסיים היעילים במיוחד בהריגת תאים סרטניים, בהנחה שניתן ל"חנכם" להכיר בתאים סרטניים כמסוכנים, הם התאים המכילים על פניהם את הקולטן מסוג CD8 (המכונים לצורך העניין תאי CD8+).

מילים אחדות על CD8 או Cluster of differentiation 8, שהוא גליקופרוטאין החוצה את הממברנה ומשמש בתור קולטן נוסף ל-TCR או T cell receptor על פני תאי T ציטוטקסיים, תאי NK, תאי תימוס (תימוציטים) ותאים דנדריטיים. בדומה ל-T cell receptor, הקולטן CD8 נקשר למולקולות היסטו-קומפטביליות מסוג I (class I MHC) על גבי קרום התא. ומזוהים על ידי תאי T עם קולטן CD8, שמפרישים טוקסינים שונים וגורמים לליזיס או לאפופטוזיס של התא המותקף.

הבה ננסה לעקוב אחר המחקרים שנתנו תקווה מחודשת לגיוס מעורבותה של מערכת החיסון למלחמה בתאים בסרטניים.

בשנת 2002 קבוצת חוקרים במכוני הסרטן הלאומיים (NCI) הראו שגם הסוג האחר של תאי T, אלה הידועים כתאי CD4+, דווקא הוא החוליה הקריטית בתגובה חיסונית יעילה כנגד תאי סרטן.

יתרה מכך, על פי חוקרים אלה דווקא תאי CD4+ הם השליטים של מערכת החיסון: הם נותנים את הפקודות לחיילים הזוטרים (שהם במקרה זה תאי CD8+) את מי יש לתקוף, והתאים האחרונים מוציאים את הפקודה לפועל.

צוות זה של חוקרי ה-NCI בראשותו של Steven Rosenberg, הוציא תאי T מגופם של 13 חולים עם סרטן מלאנומה בשלב גרורות מתקדם בכל הגוף. החוקרים שִפְעלוּ באופן סלקטיבי את תאי החיסון שבודדו מהגוף, באופן שאלה היו מסוגלים לזהות ולתקוף תאי המלאנומה במבחנה. לאחר מכן נטלו החוקרים את התאים המשופעלים הללו, וגידלו אותם בכמויות גדולות ועירו אותם בחזרה לורידיהם של המטופלים מהם הוצאו התאים.

הגישה של חוקרי NCI, היא זו של adoptive immunotherapy, דהינו השתלה עצמית של תאים ששונו באופן מלאכותי מחוץ לגוף בחזרה לגופו של התורֵם של אותם תאים, וזאת בשונה מתהליך של חיסון רגיל, בו מערכת החיסון של הגוף צריכה לייצר את תאי החיסון הרלוונטיים בתוך הגוף עצמו.  

ניסויים קודמים לבצע סוג דומה של חיסון (adoptive immunotherapy) תוך שימוש בתאי CD8+ בלבד לא עלה יפה. אך כאשר צוות ה-NCI הוסיף תאי CD4+ לתערובת התאים התוצאות היו מפתיעות ומרשימות. ב-6 מתוך 13 המטפלים הגידולים הסרטניים התכווצו באופן דרמטי, ובדיקות דם הוכיחו שבשניים מתוך 6 מטופלים אלה, מערכת החיסון המשיכה לייצר תאי חיסון עם פעילות אנטי-סרטנית, אפילו 9 חודשים לאחר שהסתיים הטיפול הראשוני. תופעות הלוואי של מטופלים אלה בעקבות הטיפול היו צנועות ביותר והסתכמו במעין תחושה של שפעת, אם כי בארבעה מהמטופלים הופיעה גם תופעה של איבוד פיגמנטציה של העור, והופעת כתמי עור לבנים. 

תוצאות אלה נתנו הוכחה משכנעת להנחה שתגובה חיסונית המבוססת על תאי T, יכולה להיות מוגברת באופן מדויק וספציפי שתגרום להם להשמיד תאים מסוימים בהמשך.

המספר של תאי חיסון שהיו נחוצים לתת השפעה ריפויית כזו בחולי סרטן היה עצום: נדרשים למעלה מ-70 מיליארדי תאי CD8+ ותאי CD4+, להיות מוחזרים לגוף החולה לאחר המניפולציה שעברו תאים אלה במבחנה.

השלב הבא בסאגה הזו, היה לנסות ולקבל את אותה תוצאה טיפולית יעילה, באופן פשוט יותר לביצוע ובלי צורך להוציא תאים מהגוף, לגדלם למספרים גדולים ולערות אותם בחזרה לגופו של החולה. במלים אחרות, המטרה הייתה לקבל שהגוף עצמו יגדל את אותם תאים חיסון בעלי כושר השמדה של תאי סרטן, כמו שאנו מקבלים בתגובה חיסונית רגילה כשמחסנים אותו כנגד נגיף או חיידק מסוים.  

באופן בסיסי ישנם שלושה יסודות בתכנון של חיסון כנגד סרטן. הראשון הוא להחליט במדויק איזה אנטיגן בתאי הסרטן הממאיר יוכר כאנטיגן "זר" ויוכל בהתאם לדרגת "הזרות" שלו להוות יעיל לחיסול התא. היסוד השני הוא להחליט כיצד להחדיר למערכת החיסון את אותו גורם מגרה שיפעיל את תאי החיסון כנגד תא היעד הסרטני. היסוד השלישי הוא להחליט איזה מחולי הסרטן ראוי לטיפול כזה, ובאיזה שלב של מחלתם ראוי להחדיר לגופם את החיסון המיוחד.  

בשנים האחרונות אנשי התעשיות הביו-טכנולוגיות שקלו ובחנו מספר ניכר של חלבונים, או אף של פפטידים, כנקודת פתיחה ראויה שתצליח להפוך את מערכת החיסון לחסונה דיה כדי להשתתף במשימה של הריגת תאים סרטניים.

אפשרויות אחרות שעמדו על הפרק, הן החדרת חומר של חומצת גרעין המקודדת באופן ספציפי לחלבונים "סרטניים" או להחדיר תאי סרטניים שלמים לאחר שהומתו על ידי הקרנה, כדי שישמשו גורם המגרה תגובה חיסונית נגד אותם תאים סרטניים עצמם.

ידוע שלפחות 10 חברות ביו-טכנולוגיה מובילות, בחרו כל אחת סוגים שונים של חלבונים האופייניים לתאי סרטן, כדי שאלה יקיימו לפחות את שני היסודות או הדרישות הראשונים שצוינו לעיל כתנאי להכנת תרכיב נגד תאים סרטניים: בחירה באנטיגן המתאים והחדרתו לגוף המטופל.  

השימוש בפפטידים למטרה האמורה קוסם במיוחד כיון שפפטידים הם קטנים יחסית בגודלם, זולים יחסית לסנתוז במעבדה, ונוחים יותר למניפולציה, כלומר קל יותר להכינם בכמויות גדולות למטרה הטיפולית המאוד חיונית לה הם נועדו.

יתרה מכך, כיון שפפטידים אלה זוהו במספר ניכר של אנשים עם סוגי סרטן שונים, ניתן להשתמש בהם בפורמולציות שעשויות לעזור למספר רב של חולים, בלי שצריך להכין "חיסונים" שיתאימו לכל אחד ואחד, מה שהיה צריך להתבצע במקרה של החיסון המבוסס על תאים המוצאים ומוחדרים לגוף מחדש לאחר מניפולציה במבחנה מחוץ לגוף. ולבסוף, חיסונים בעזרת פפטידים שנוסו עד כה, הביאו לתופעות לוואי מתונות יחסית, כתגובת חום קלה ותחושה חולפת של תסמיני שפעת.  

בשנת 2001 בצעו מדעני חברת הביו-טכנולוגיה Antigen Express, שינויי מפתח בפפטיד כדי שתגבר יעילותו בטיפול בסרטן השד. חלבון HER-2 הוא כידוע חלבון יעד לנוגדן החד-שבטי, הרצפטין, המשמש לאותם מקרי סרטן שד המבטאים חלבון זה בעודף.

חוקרי חברה זו מצאו כי על ידי הוספה של 4 חומצות אמינו נוספות לפפטיד הלקוח מחלבון HER-2, מגבירים באופן ניכר את יכולתו לעודד תאי CD4+, כמו גם תאי CD8+, לפעול כנגד תאי סרטן שד המייצרים חלבון זה. התוצאות הראשוניות של שימוש בחיסון זה מעודדות.

חברות אחרות כמו Dendreon לדוגמה, יצרנית Provenge, הלכה בדרך שונה. חברה זו מציגה או מגישה את האנטיגן הסרטני בו היא בחרה באופן ישיר לתאי חיסון הידועים כתאים דנדריטים, אותם תאים רבות-שלוחות שזיכו השנה את המגלה שלהם , רלף שטיינמן בפרס נובל לרפואה.

תאים אלה המפוזרים ברחבי הגוף, בעיקר ברקמות הבאות במגע עם העולם החיצון כגון העור והרירית של מערכת העיכול, משמשים כעין "זקיפים או שוערים" של מערכת העיכול, והם התאים הראשונים שתפקידם להתריע בפני תאי T, שמשהו אינו כשורה. כיון שתאי חיסון מקבלים הוראות רק מתאים אחרים המערכת החיסון שמגלים זהות גנטית, תאים דנדריטיים צריכים להיקצר מחולה הסרטן, להיות מודגרים עם אותו אנטיגן סרטני שנבחר במבחנה, ולהיות מוחזרים בחזרה בעירוי לחולה המסוים, כדי להעביר לתאי T ציטוטוקסיים את המסר שיש לתקוף תאים נושאי אנטיגן זה.

נכון להיום העלות של פרוצדורה מורכבת זו מגיעה לכ-93,000 דולר באותם מרכזים מעטים המתמחים בה, והתוספת הממוצעת לחיי מטופל עם סרטן ערמונית מפושט היא של 4 חודשים מעל תוחלת החיים של חולה דומה בו לא בוצעה פרוצדורה זו.

אך יש הבדל מהותי בין טיפול בתאי סרטניים על ידי חיסון בנוסח החדשני המוצע, לבין טיפול כימותרפי או על ידי הקרנות.

בעוד שהתוצאות הקליניות של 2 הטיפולים האחרונים יבואו לביטוי תוך זמן קצר יחסית של שבועות או חודשים מעטים שאז נוכחים לדעת האם הגידול אמנם התכווץ בממדיו, החיסון האימונולוגי המוצע עלול ליטול שנה עד שניווכח האם הטיפול היה אמנם יעיל.

תקופת המתנה ממושכת זו אינה מפתיעה, שכן שבירת הסבילות האימונולוגית (tolerance) של המערכת החיסונית בגופנו אינו תהליך פשוט כלל ועיקר: יש לשכנע את תאי החיסון לתקוף תאים של הפונדקאי עצמו על אף שהם למעשה תאי סרטן השונים "במקצת" מתאי הגוף הנורמאליים.

עוד גורם אחד שיש בו כדי להפתיע, הוא שגם אם הגידולים הסרטניים מותקפים על ידי תאי T ציטוטוקסיים לאחר התהליך של חיסון בעזרת תאים דנדריטים "משופעלים", יש להם נטייה בתקופה הראשונה אף לגדול יותר במקום להתכווץ אם אמנם הם ניזוקו, שכן ניתוח של גידולים סרטניים לאחר החזרת תאים דנדריטיים לגוף בפרוצדורה המתוארת, הראה נוכחות ניכר של תאי T בתוך הגידול שגרמו כשלעצמם את הגדלת נפחו, והן הגדלה זו קשור להתרבות תאי הסרטן המותקפים.  

אך מסקנת ביניים נוספת לכל המתואר לעיל, היא שייתכן מאוד שבמקרה של גידולים גדולים ומפושטים מדי, יעילות הגישה החיסונית תהיה מוגבלת לעומת מטופלים בגישה החיסונית, עם גידולים קטנים, בשלבי מחלה מוקדמים יותר. זאת כיוון שכמות תאי החיסון "המשופעלים" להם נזדקק להשמדה של מסה גדולה במיוחד של תאי סרטן, גדולה ממה שניתן להשיג בטכנולוגיות הקיימות כיום.

שנית, כפי שכבר צוין שככל שמסת התאים הסרטניים גדולה יותר, הם מפרישים כמות גדולה יותר של חומרים המדכאים את מערכת החיסון, כך שגם על פי שיקול זה היעילות של הגישה החיסונית עלולה להיות מוגבלת. זו כנראה גם הסיבה שהתרופה Provenge שעצם ההכרזה על אישורה בשנת 2010 עשתה כותרות גדולות, מוסיפה בנקודת זמן זו רק 4 חודשים לחייו של חולה עם סרטן הערמונית בשלב מתקדם.

אך אין ספק, שניטע כאן רעיון טיפולי חדש, שהוא כמו אותו נבט בראשית צמיחתו, אך מכאן ואילך ניתן רק לשפר את התוצאות הצפויות של שימוש בגישה זו. וזהו הרי עיקרון מקודש בעשייה הרפואית, שאנו מתחילים לעתים עם הצלחה צנועה, ומכאן ואילך רק הולכים ומשתפרים. 

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע