מדוע לא פשוט לחסן את הגוף כנגד תאים סרטניים כפי שמחסנים אותו כנגד חיידקים ונגיפים? חלק א`.
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
מאז ומתמיד האונקולוגים מטפלים בחולי סרטן על ידי ניתוחים להרחקת הגידול כאשר פעולה זו מתאפשרת, או בצורות השמרניות יותר של כימותרפיה או קרינה.
מחלת הסרטן היא בפירוש מחלה לא ידידותית, אך רבים מהמטופלים תוהים האם אין שיטות יותר ידידותיות מאלה שצוינו, שתופעות הלוואי שלהם ממררות לעתים את חייהם יותר מאשר המחלה עצמה.
עשרים השנים האחרונות הביאו עימן שיפורים שהפכו את תופעות הלוואי לנסבלות יותר, ואף יעילות הטיפולים הללו עלתה משמעותית.
אך למרות התקדמות זו, רבים משורדי המחלה לא ימצו את תוחלת החיים הנורמאלית של מי שלא חלה בסרטן.
למעלה מ-50 שנה התפרסמו מאמרים והועלו רעיונות שמא דרך יותר יעילה להילחם בתאים הסרטניים תהייה על ידי עידוד מערכת החיסון של הגוף להגיב כנגדם עד כדי השמדתם: לו רק יכולנו להתריע בפני תאי החיסון שאותם תאים המתרבים במהירות בלתי רגילה ומתפשטים ברחבי הגוף הם תאים "שונים במקצת" מתאי הגוף הנורמאליים, למרות שמקורם בגוף עצמו וניתן לטעות בהם כאליו הם תאים "עצמיים" שמערכת החיסון לא אמורה לנטרל. רעיונות אחרונים אלה היו מודרכים בעיקר על ידי ההנחה הסבירה שסוג טיפול זה אינו אמור לגרום לאותן תופעות לוואי קשות לעתים מנשוא.
למען האמת, מאמצים מחקריים בכיוון זה הם בני למעלה מ-100 שנים.
הראשון שניסה לעודד את מערכת החיסון של חולי סרטן על ידי שהזריק להם תערובת של חיידקים חיים או מומתים היה האורטופד וחוקר הסרטן הניו-יורקי William Coley שכבר בשנת 1891 החל מטפל בחולי סרטן על ידי הזרקת תמצית שהכין מהחיידק Streptococcus pyogenes ישירות לתוך הגידול, מה שעורר תגובת חום דלקתית וכיווץ משמעותי בממדי הגידול, עד כדי ריפויים המוחלט של אחדים מהמטופלים. Coley יצא מהנחה שהחום הגבוה המופיע בעקבות הזרקת החומר החיידקי, שזכה לאחר שנים לכינוי Coley’s toxin, הביא לגירוי של מערכת החיסון של המטופל, באופן שזו תקפה את תאי הסרטן ביעילות.
בשנת 1909 היה זה חוקר הרפואה הדגול פאול אהרליך שהציע שמערכת החיסון עשויה לסייע בדיכוי התפתחות תהליך סרטני, כאשר העלה את הרעיון של "המעקב של מערכת החיסון" (human surveillance), שזכה לעדנה מחודשת בשנות ה-80.
אימונולוגים אחדים העריכו שרמת המוטציות הספונטאניות בתאי גוף האדם גבוהה ביותר, והיא הייתה אמורה לכאורה לגרום להופעתם של תאים סרטניים רבים. העובדה שבסופו של דבר חלק גדול מתאים סרטניים אלה אינם מתפתחים עד כדי יצירת גידולים סרטניים בהרבה יותר אנשים מכפי שאנו מכירים, נזקפת לזכותו של אותו "תהליך חיסוני עוקב", המגלה ומשמיד תאים אלה בעודם באיבם.
ראייה למעורבות של מערכת החיסון בתרחישים סרטניים, מגיעה דווקא מתחום הפתולוגיה גם באותם מקרים מצערים כאשר הגידול הסרטני מתחמק ממנגנוני החיסון של הגוף שכנראה לא עשו תפקידם ביעילות המצופה. ואמנם הפתולוגים שמו ליבם לכך שגידולים סרטניים שנבחנו בניתוחים שלאחר המוות, היו גדושים בתאי חיסון שעברו הסננה (infiltration) אל תוך הגידול, אם כי לא בהצלחה יתרה.
בנוסף, ניסויים הראו שככל שהגידול הסרטני גדל, הוא משחרר בעודף חומרים המדכאים תאי T של מערכת החיסון, כאילו מדובר במאבק בין תאי חיסון המגיעים למקום ההתרחשות הסרטנית, לבין תאי הסרטן המנסים ולעתים מצליחים לדכא את הפעילות החיסונית. נתונים אלה עוררו את השאלה כיצד ניתן לתכנן ולבנות חיסון או תרכיב כנגד תאי סרטן אלה, שיפעל להשמדת האחרונים ביעילות גדולה יותר מזו של התגובה החיסונית "הטבעית" של הגוף כנגד תאים אלה.
הצעד המעשי הנחוש ביותר בכיוון של שימוש ב"כלים חיסוניים" המכוונים כנגד תאי סרטן נעשה בשנת 1975, עם הופעתם של הנוגדנים החד-שבטיים (monoclonal antibodies) פרי מחקרם החלוצי של Kohler ו-Milstein.
הרעיון בשימוש בנוגדנים "חיצוניים" אלה הניתנים כתרופה, נבע מהסגוליות הרבה של נוגדנים חד-שבטיים כנגד חלבונים או אנטיגנים ייחודיים לתאי הסרטן השונים, וכתוצאה מקישור הספציפי של נוגדנים אלה לתאי הסרטן, אך לא לתאים נורמאליים במרחבי הגוף שאינם מכילים אנטיגנים אלה. התעוררה אז תקווה שהתקשרות ספציפית זו תביא להשמדת תאים סרטניים ללא תופעות הלוואי האופייניות לכימותרפיה, המכה אמנם אנושות בתאי סרטן המתחלקים במהירות, אך לא חוסכת שבטה גם מתאים נורמאליים.
ניתן להעריך שחלק הארי של התרופות האנטי-סרטניות החל משנות ה-80 מבוססות אמנם על נוגדנים חד-שבטיים, אך עדיין מדובר על תכשירים הניתנים באופן תרופתי, ולא על ידי שפעול של המערכת החיסון "הפנימית", האֶנדוגנית.
בשנת 1980 נעשה צעד ביו-טכנולוגי חשוב כאשר חוקרים החדירו את הגן המקוד לאינטרפרון לחומצת הגרעין DNA של חיידקים, כדי שאלה יוכלו לייצר באופן רה-קומביננטי ובכמויות בלתי מוגבלות את החלבון אינטרפרון בעל הסגולות של גירוי מערכת החיסון.
אינטרפרון הוא כידוע חלבון המופרש מתאים בתגובה לחדירה של גורמים פולשניים כגון נגיפים, חיידקים, טפילים או בתגובה להפיכת התא לסרטני. האינטרפרונים שייכים למשפחה גדולה של מולקולות איתות גליקופרוטאיניות במערכת החיסון הקרויות ציטוקינים.
בניגוד לאינטרפרון אלפא ובטא המופרשים מרוב תאי הגוף ומשפיעים באופן מקומי על הרקמה, אינטרפרון גמא משפיע על תאי מערכת החיסון מסוג helper 1 cells T ותאי NK (Natural killers) , תאים דנדריטים מציגי אנטיגן ומקרופאגים. פעילות זו הופכת אותו למרכיב חשוב בתהליכים חיסוניים, בכללם התמודדות הגוף עם תאים ממאירים. מספר טיפולים באינטרפרון מסוגים שונים אושרו בבני אדם, כולל שימוש נגד מספר סוגי סרטן בכללם מלאנומה, סרטן ריאה, אוסטיאוסארקומה, סרקומה ע"ש קאפוסי ואחרים. אינטרפרון אלפא מפעיל את המערכת החיסונית על מנת לאפשר לה לתקוף את הגידול הסרטני.
טיפול באינטרפרון נעשה במשולב עם טיפול כימותרפי והקרנות והוא יעיל במיוחד בממאירויות המאטולוגיות כלויקמיות (CML ו-hairy cell leukemia) ולימפומות כמו nodular lymphoma ו-cutaneous T-cell lymphoma, כאשר אלה עם מלאנומה חוזרת (recurrent) מטופלים עם אינטרפרון 2bα ריקומביננטי.
וכאשר מתקדמים על ציר הזמן בתחום הטיפול במחלת הסרטן תוך שימוש ב"אביזרים חיסוניים" אנו מגיעים לשנת 1997, השנה בה אישר ה-FDA לשימוש נגד סרטן בנוגדן החד-שבטי הראשון rituximab (המוכר בשמות המותג Rituxan וגם MabThera), המגיב כנגד האנטיגן CD20 המופיע בעיקר על פני תאי B.
במקור אושרה תרופה זו לטיפול במקרים של לימפומה מסוג non-Hodgkin, העמידה לטיפולים כימותרפיים שונים, אך כיום מאושרת גם לטיפול בלימפומה פוליקולארית, וכן בלויקמיות אחדות.
נוגדן חד-שבטי זה משמיד תאי B סרטניים אך גם נורמאליים מעצם היותם נושאים את האנטיגן CD20 על פניהם, לכן השימוש בו הוא במצבי ממאירות עם עודף עצום של תאי B.
יחד עם זאת יש לציין ש-CD20 מבוטא על פני תאי B מן השלבים המוקדמים של תאים מוקדמים של pre-B, דרך שלבים מתקדמים בהתמיינות (דיפרנציאציה) של תאים אלה, אך CD-20 אינו מופיע על פני תאי פלזמה, המהווים את שלב ההתמיינות הסופי של תאי B.
כיון שאנו עוסקים בנוגדנים חד שבטיים לטיפול סרטן לא נוכל שלא להביא את סיפורו של imatinib, הידוע יותר כ-Gleevec, שאושר ב-0022 לשימוש על ידי ה-FDA בחולי CML (לויקמיה מיאלואידית כרונית), שבניגוד ל-Rituxan המכה בתאים סרטניים על ידי שהוא נקשרו ומנטרל את החלבון הממברנאלי CD-20, פועל Gleevec על ידי שהוא מנטרל אנזים חיוני לתא הסרטני.
בשנת 1960 התגלה על ידי חוקרים בפילדלפיה שב-95% מתאי CML קיים חסר של פיסת DNA בכרומוזום 22 שנקרא מאז כרומוזום פילדלפיה, ו-11 שנים לאחר מכן נמצא באוניברסיטת שיקאגו, שפיסת ה-DNA החסרה בכרומוזום 22 למעשה עברה לכרומוזום 9 בתהליך שחלוף או טרנסלוקציה.
בשנת 1980 היה זה David Baltimore שגילה את הסיבה להופעת CML: הוא זיהה אנזים (Bcl-Abl) המיוצר על ידי כרומוזום פילדלפיה, אנזים שחשיבותו מרכזית בשגשוג ובחלוקה הבלתי מבוקרת של תאים. אנזים זה מזרז את פעילות אנזים אחר-טירוזין קינאזה, ומוביל לייצור בלתי מבוקר של עודף לויקוציטים בדם, שעלול להגיע עד פי-10 עד 25 ממספר הלויקוציטים הנורמאלי.
היה זה ממצא ללא תקדים לפיו זוהה אנזים בודד הגורם למחלה והמטרה המיידית שניצבה בפני החוקרים הייתה לפתח תרופה החוסמת את האנזים Bcr-Abl, ובשנת 1994 הוליד המאמץ של חברת Novartis, את הגלוי שהנוגדן החד-שבטי Gleevec אכן מדכא in vitro את שגשוגם של תאים המכילים את האנזים האמור, והוא עושה זאת גם in vivo.
אך חשוב עוד יותר הממצא שהנוגדן הזה אינו פועל נגד תאים נורמאליים. בהמשך נמצא ש-Gleevec פעיל גם נגד GIST גידול במערכת העיכול, ויעילותו נגזרת מהיותו חוסם אנזים טירוזין קינאזה פגום המחיש מנגנוני שגשוג תאים.
הנוגדן הרצפטין נצמד לתאי הסרטן HER-2 החיוביים ומאט או עוצר את צמיחת התאים. הרצפטין משמש רק לטיפול בסרטן השד שהינו HER-2 חיובי.
סוגי סרטן HER-2 חיוביים מייצרים עודף של חלבון HER-2 או שיש לו עותקים רבים של גן Her-2.
כ- 20 עד 30 אחוז ממקרי סרטן השד מייצרים עודף של HER-2. גידולים אלה נוטים לגדול מהר יותר ובדרך כלל יש להם נטייה להישנות, בהשוואה לגידולים אשר לא מייצרים עודף HER-2.
אך דבר-מה התרחש במחצית שנת 2010 המרמז לכך שייתכן ותקופת ההמתנה הארוכה במאמצים להעיר את מערכת החיסון של הגוף ולהפכה לנמרצת יותר בגילוי ובנטרול של תאים סרטניים אולי הגיעה לסיומה.
מדובר באישור שנתן ה-FDA לתרופת "החיסון" הראשונה לטיפול בסרטן. התרופה ושמה Provenge שאינה באה אמנם לרפא את המחלה, אך כאשר היא ניתנת במשולב עם הטיפול הסטנדרטי, כבר הוכיחה את יכולתה להעניק עוד מספר חודשי חיים לגברים החולים בסרטן הערמונית בשלב מתקדם של המחלה. התפתחות זו חלה כאשר חוקרים בחנו מחדש הערכות בסיסיות אחדות בכל הקשור לדרך בה מערכת החיסון פועלת נגד תאים סרטניים, כמו גם את הדרך בה נוקטים תאים סרטניים כדי להילחם במערכת החיסון ולהתחמק ממנה.
כיום מגלים חוקרים מובילים בתחום זה, אופטימיות זהירה על כך שתרופות מסוימות עשויות לסייע ולדרבן את מערכת החיסון לפגוע בתאי הסרטן, תוך גרימת תופעות לוואי מתונות ביותר.
נמשיך ונדון בנושא זה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
