בשנת 2005 זכו הרופאים האוסטרליים Marshal ו-Warren בפרס נובל ברפואה על תגליתם משנת 1984 את החיידק הסלילוני היוצא דופן הליקובקטר פילורי, שהתברר כמחולל כיבים ומפגעים אחרים בקיבה ובמעלה מערכת העיכול.
באתר זה כבר הקדשנו מספר מאמרים לסיפור מרתק זה, על מעורבות חיידק באחד המפגעים השכיחים בעולם שהתגלה כה מאוחר, אך נראה שלמרות זיהוי החיידק, המלחמה בו קשה ופתלתלה.
למעשה הליקובקטר פילורי (להלן ה"פ) הוא אולי הפתוגן השכיח ביותר בעולם, כאשר כ-50% מתושבי העולם נושאים אותו, אם כי מסיבות גנטיות וסביבתיות יש הבדלים ניכרים בדרגת ההדבקה שלו באוכלוסיות שונות.
ביפאן ובדרום אמריקה 80% מהתושבים נגועים בו, בעוד שבבריטניה רק 40% ובסקנדינביה רק 20% נגועים בו.
יש ראיות אפידמיולוגיות שרוב האנשים נדבקים בה"פ בילדותם, בעקבות מצב סוציאלי ירוד, תנאי צפיפות מגורים, כאשר מספר הילדים במשפחה הוא גורם חשוב. שכיחות ההידבקות בה"פ גדלה עם הגיל, אך בעוד שכיום רוב האנשים בעולם מעל גיל 60 נושאים חיידק זה בקרבם, רק 10-20% מהילדים כיום נגועים בו.
ניסיונות עיקשים להכין חיסון כנגד חיידק זה כשלו עד כה. הניסיון להביא להשמדת החיידק נועד למנוע מחלת כיב קיבה שיש לה נטייה לשוב במחזוריות מסוימת, למנוע דימומים חוזרים מכיבים אלה כמו גם לרפא סוגי לימפומה הממוקמים ברירית הקיבה, ואף למנוע כיבים הנובעים משימוש באספירין ובתרופות ממשפחת נוגדי הדלקת הלא סטרואידליים (NSAIDs) הניטלים באופן כרוני.
אך השנים האחרונות היו עדות להופעת הולכת וגדלה של זני ה"פ, שפיתחו עמידות לתרופות שונות. ההנחיות של הממסד הרפואי האירופי ממליצות על השמדת החיידק לא רק במטופלים שכבר אובחן בהם סרטן הקיבה, אלא גם באלה בדרגת סיכון גבוהה לפתח סרטן זה, כמו לדוגמה בקרובים מדרגה ראשונה עם אלה המאובחנים עם סרטן זה. הממסד הרפואי האמריקני אינו בטוח לגבי המלצה גורפת זו.
מה סוד עמידותו של הליקובקטר לטיפולים הנוכחיים?
חיידק זה מותאם באופן מיוחד לחיות בסביבה העוינת של הקיבה, שכן הוא מתמקם ברירית הקיבה (מוקוזה), ואינו פולש לשכבת האפיתל של הקיבה. בכך מוגן החיידק מהתגובה החיסונית של הפונדקאי, ועדיין קיים האתגר איך לגרום לחומרים שאמורים להשמיד את החיידק להגיע אליו.
לדוגמה, אחת התרופות העיקריות כיום לטיפול בה"פ, clarithromycin, רגישה במיוחד להרס שלה בסביבה המאוד חומצית של הקיבה, ויש לה תקופת מחצית חיים של פחות משעה אחת בקיבה, אם ה-pH שלה יורד לסביבות 2-3. שכבת הרירית של הקיבה משמשת כמחסום מכני המגביל את הגעת התרופות האנטי-חיידקיות, ואילו התרוקנות הקיבה מגבילה את משך השהות של תרופות אלה בקיבה.
בארה"ב נמצא שעמידות ל-clarithromycin נמצאה ב-10 עד 12% מהמטופלים הנושאים חיידק זה, והעמידות לפלג'יל (metronidazole) הגיעה בתקופה שבין 1999 ל-2002 ל-25.1%.
אגב, מתברר שמבחני רגישות של חיידק זה בתרבית לאנטיביוטיקות השונות אינם מקובלים, יקרים, לא נעימים לביצוע מבחינת המטופל בצורך להשתמש באנדוסקופיה, ולכן הם אינם זמינים, וגם כאשר הם זמינים, לא רבה תועלתם הקלינית. לדוגמה, למרות שה"פ מאוד רגיש בניסויי תרבית לאמפיצילין, תרופה זו כלל אינה יעילה כנגד החיידק בניסויים קליניים in vivo. לעומת זאת, התרופה amoxicillin יעילה בניסויים in vivo, והחיידק אינו מפתח רגישות כלפי התרופה האחרונה, למרות שימוש מאוד נפוץ באנטיביוטיקה זו במקים של הידבקויות בחיידקים אחרים.
האסטרטגיות המקובלות כיום לטיפול בה"פ:
מתכון הטיפול המקובל כיום בארה"ב ובאירופה, ידוע כ-PPI triple therapy , כלומר טיפול תלת תרופתי המבוסס על מעכב משאבת מימן (PPI) במינון סטנדרטי פעמיים ביום, בתוספת שני חומרים אנטי-בקטריאליים, clarithromycin במינון דו-יומי של 500 מיליגרם ו-metronidazole במינון דו-יומי זהה.
יש המחליפים metronidazole בטיפול ב-amoxicillin (1,000 מיליגרם פעמיים ביום).
טיפול משולש זה מיועד ל-7, 10 או 14 יום. טיפול המשולש הזה לפרק זמן של עד שבועיים, גרם רק ב-5% מהמטופלים לתופעות לוואי כגון שלשולים, בחילה או איבוד חוש טעם, אך רק לעתים נדירות גרמו למטופלים לסגת מהטיפול המשולש.
משך הטיפול המשולש היווה אף הוא בסיס למחלוקת, כאשר בתחילה נטו לטפל למשך 7 ימים, אך לאחרונה יש נטייה בארה"ב ובאירופה להכפיל את משך הטיפול ל-14 יום, אם כי מטה-אנליזה של ניסויים קליניים שהתפרסמה בשנת 2007 ב-Annals of Internal Medicine , הצביעה על כך שהארכת טיפול משולש זה ל-10 ימים או ל-14 יום, העלתה את אחוז ההשמדה המוחלט של החיידק ה"פ רק ב-4% או ב-5%, בהתאמה.
יש לציין שיש הבדל במידת ההצלחה של טיפול זה, אם מדובר במטופלים עם כיב קיבה או בכאלה עם אבחנה של dyspepsia ללא כיב, כאשר מפגע אחרון זה הרלבנטי לפי הערכות לכ-10% מהאמריקנים היא תחושת החומציות והצריבה בעקבות עלייה של חומצות קיבה במעלה הוושט.
נראה שלמרות תקוות גדולות שתלו בטיפול המשולש, גם הוא רק בעל שיעור הצלחה חלקי, וההערכה העדכנית בארה"ב מראה שהושגה השמדה של ה"פ רק ב-78% מהמטופלים שם משך 10 ימים.
שני גורמים קובעים את מידת ההצלחה של הטיפול המשולש:
הגורם העיקרי היא העמידות שרכש החיידק ה"פ כנגד clarithromycin שבאזורים גיאוגרפיים שונים מגיעה ל-15-20% מכלל המטופלים, וכן מידת ההֵיענוּת (compliance) של המטופלים לפרוטוקול הטיפול שהוא מעט תובעני. ממצאים בלתי מושלמים אלה הביאו למחשבה שמא טיפול מרובע (quadruple therapy) ישפר את אחוזי ההצלחה בהשמדת ה"פ, כאשר לקוקטייל המשולש מתווסף מרכיב נוסף בדמות מלח בּיסמוּט (bismuth subcitrate) במינון של 120 מיליגרם 4 פעמים ביום כאשר שלוש התרופות האחרות ניתנות באותו מִתווה כפי שניתנו בטיפול המשולש. הממצאים מניתוח תוצאות ניסוי קליני כזה משנת 2003 כאשר הטיפול המרובע כלל PPI בתוספת טטרציקלין, metronidazole ובּיסמוּט, הביא להשמדת החיידק ה"פ בשיעור של 87.7%, אך גם כאן הגורם הקובע להצלחת הטיפול היא דרגת העמידוּת של החיידק ל-clarithromyicn. נראה בסך הכל בטיפול המרובע אין שיפור ניכר, והוא יעיל ב-6% בהשוואה לטיפול המשולש במתווה של 7 ימי טיפול, ואחת המגבלות העיקריות היא שבמדינות רבות לא ניתן להשיג בּיסמוּט לצורך הכללתו בטיפול המרובע.
האם הגיעה העת לטיפול מדורג (sequential therapy) בה"פ ? כיוון שהטיפולים "המשולשים" וה"מרובעים" לא הוכתרו בהצלחה מלאה, עלה הרעיון שמא יש להחיל בטיפולים להשמדת ה"פ טיפול ברצף (sequential therapy), עם שינויי ביניים בסוג התרופות המשמשות.
טיפול חדשני זה מורכב מ-10 ימי טיפול עם PPI פעמיים ביום, בתוספת amoxicillin (
תרופה אחרונה זו דומה בתכונותיה ל-metronidazole (פלג'יל), והן כאמור תרופות אנטי טפיליות שנותנים לסובלים מאמבות או מטפילים אחרים.
בניסוי קליני שהתפרסם ב-2007 ב-Annals of Internal Medicine, בו השתתפו 300 איש עם הדבקה מוכחת בחיידק ה"פ, אשר קיבלו אתו טיפול ה-sequential החדיש או את הטיפול המשולש המקובל, נמצא שיעילות השמדת חיידקי ה"פ בקוקטייל ה-sequential הייתה סטטיסטית גבוהה יותר מזו שהושגה בטיפול המשולש הסטנדרטי: 89% לעומת 77%, בהתאמה.
מה שחשוב להדגיש, שגם במטופלים שחיידק ה"פ בהם היה עמיד ל-clarithromycin, הטיפול ה-sequential היה יעיל ב89% כאשר יעילות הטיפול המשולש בחולים אלה עם עמידות ל-clarithromycin, לא עלתה על 29%. אמנם תופעות הלוואי של הטיפול החדיש אינן מרובות מאלה המופיעות בטיפול המשולש, ואף עלותו של הטיפול ה-sequential אף נמוכה מזו של הטיפול המשולש שכן התרופה היקרה ביותר בכל המכלולים הללו, clarithromycin, ניתנת למשך פחות ימים בטיפול ה-sequential.
אך נראה שברפואה כמו ברפואה, את מרב האנרגיה האינטלקטואלית משקיעים בחיפוש אחרי תרופות קסם, "magic bullets" לטיפול במחלות השונות. אך הטיפול נמשך גם בתחום כה מורכב של חיידק בעייתי ומחולל תחלואה רב אוכלוסייתית כהליקובקטר, שלמד להתחמק מהתרופה שהייתה אמורה לחסלו.
כעת, כבר עולים על הפרק טיפולים עתידיים נוספים בניסיון להתמודד עם ה"פ. באותם מקרים שהטיפולים הקודמים נכשלו, מוצע הטיפול המשולש המכיל תרופה חדשה –levofluxacin, סוג אנטיביוטיקה מהדור ה-3, בעלת ספקטרום פעילות רחב כלפי חיידקים גראם חיוביים וגראם שליליים. טיפול זה הנמשך 10 ימים מורכב מ-PPI פעמיים ביום, בנוסף ל-amoxicillin (
אך כאן כבר מתפתחת בעיה שכן אחוז החיידקים המפתחים עמידות ל-levofluxacin נמצא בקו עליה. לכן, כבר בוחנים קוקטייל משולש חדש, בו במקום levofluxacin תוכנס אנטיביוטיקה מסוג rifabutin, במינון של 150 עד 300 מיליגרם פעם ביום, אם כי סיכויי התרופה האחרונה נמוכים להיכנס לשיגרת הטיפולים, שכן העמידות לה גבוהה יחסית.
תרופה אחרת שעלתה לדיון, furazolidone, אמנם יעילה מבחינה זו שאין עד כה מידע על חיידקים שפיתחו עמידות כנגדה, אך יש להשתמש בה במינונים גבוהים, מה שמגביר את תופעות הלוואי. בעיה נוספת שמציג בפנינו החיידק הליקובקטר פילורי, היא יכולתו להופיע מחדש במטופלים לאחר שכבר הוכחד. במדינות המתועשות שיעור ההדבקה מחדש בה"פ היא כ-3.4% מכלל המקרים, כאשר בארצות מתפתחות שיעור ההדבקה מחדש מגיע ל-8.7%. נראה שחיידק זה שהתגלה לפני דור אחד בלבד, והקשר שלו לכיבי קיבה או לסרטני קיבה הודגם אף מאוחר יותר, ימשיך לשמש נושא למחקר נמרץ כדי לנסות וללמוד כדי ניתן להכחידו.