מדוע הטפול התרופתי בנוגדנים חד-שבטיים במחלות שונות הוא כה יקר?

פרופ' בן-עמי סלע,  מנהל מכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1891 טבע הרופא והחוקר הגרמני רב הפעלים פאול אהרליך לראשונה את המושג “magic bullet”, אותה תרופה לכאורה דמיונית שתדע לנתב דרכה בדיוק מרבי ולפגוע אך ורק בגורם המחלה.

זאת כמקובל אצל חוקרים יוצאי דופן בכישוריהם, שמקדימים בדרך כלל את דורם בשנים רבות, ומסוגלים לנבא את הופעתן של תרופות או תכשירים עשרות שנים לפני שאלה פורצים לתודעה.

לא ברור אם אהרליך ראה לנגד עיניו נוגדנים חד-שבטיים (מונוקלונאליים) כנשואי חלומו כרופא בעידן הרומנטי של הרפואה, בו הטיפול התרופתי היה מוגבל ביותר.

אך ללא כל קשר לחזונו של אהרליך, נראה אמנם שחדות הפגיעה של נוגדנים חד-שבטיים בשל הספציפיות המדויקת שלהם, תואמת יותר מרוב התכשירים הטיפוליים הקיימים את ההגדרה של "כדור הקסם".

אכן, סמוך מאוד לפרסום בכתב העת Nature בקיץ 1975 של מאמרם של Kohler

ו-Milstein, בו תיארו לראשונה את פריצת הדרך בטכנולוגיית ההיברידומות שזיכתה אותם בפרס נובל, כבר סומנו נוגדנים חד-שבטיים כפיתרון רב כיווני: ניתן לגרות בעזרתם את מערכת החיסון להכיר תאים סרטניים כתאים "זרים", אך ניתן גם להשתמש לחסימה של קולטנים ספציפיים על פני תאים, קולטנים הנדרשים לשגשוג תאי סרטן בגוף.

ניתן אפילו להשתמש בנוגדנים אלה בטכנולוגיה של רדיו-אימונו-תרפיה, על ידי שקושרים להם גורם רדיו-אקטיבי מקרין שעשוי לפגוע ברקמת היעד אליה הוא מכוון, דוגמת רקמה סרטנית.

נוגדנים חד-שבטיים מיוצרים על ידי שבט או clone בודד של לימפוציטים מסוג B. לצורך הכנתם, מזריקים לעכבר או לארנבת אנטיגן שיכול לגרות תאי B ליצר נוגדנים שפע של נוגדנים רב-שבטיים שכל אחד מהם מכוון כנגד איזור (epitope) מסוים על פני האנטיגן הזה, לדוגמה חלבון. בשלב זה אוספים מהטחול את תאי B הללו, ומדגירים אותם עם תאי מיאלומה, שהם תאים סרטניים הגדלים ללא הגבלת זמן.

בהדגרה כזאת ניתן באמצעים כימיים לגרום לאיחוי (fusion) בין תא B לבין תא המיאלומה הסרטני, ליצירת מה שקרוי היברידומה.

כעת ניתן בשיטת סריקה לברור מתוך שפע ההיברידומות הנוצרות את זו המייצרת את הנוגדן החד-שבטי הספציפי לאותו אנטיגן מוגדר בו אנו מעוניינים.

כיוון שההיברידומה, כפי ששמה מרמז היא למעשה תא סרטני עם אורך חיים בלתי מוגבל, היא תמשיך לייצר עותקים של הנוגדן המבוקש החד שבטי. 

הנוגדן החד-שבטי הראשון ששווק מסחרית בשנת 1986 היה muromonab-CD3 שהיה ידוע בשם המותג Orthoclone OKT3, ששימש לדיכוי מערכת החיסון ומניעת דחייה של איברים מושתלים.

נוגדן זה מכוון כנגד הקולטן CD3 על פני תאי T, ובתור שכזה מונע את תפקודם של תאים אלה בדחיית השתל. נוגדן זה היה הראשון שאושר לטיפול קליני באדם, ואחריו אושרו לשימוש למעלה מ-20 נוגדנים חד-שבטיים כטיפול קליני לתרחישים החל מסרטן, דרך מחלות אוטו-אימוניות ועד למחלות תורשתיות נדירות ביותר. נוגדנים חד-שבטיים משמשים גם למבדקים דיאגנוסטיים, לדוגמה בערכה ביתית לגילוי הריון.

אך למרות שנוגדנים חד-שבטיים הם בעלי ספציפיות גבוהה ליעד מאוד מסוים, הם משמשים לעתים קרובות למפגעים שונים שיש להם מרכיב פתולוגי זהה.

לדוגמה, הנוגדן bevacizumab המוכר בשם המותג Avastin, המשמש לטיפול במקרי סרטן המעי הגס על ידי יכולתו לחסום את היכולת של גורם הגדילה VEGF A, לעודד אנגיוגניות או צמיחת כלי דם חדשים בסביבת הגידול הסרטני שמזינים את הגידול ומעודדים את התקדמותו.

אך יחד עם זאת הזרקה של Avastin לתוך העין, מושגת אותה מטרה של מניעת שגשוג של כלי-דם בעין האחראיים הן לרתינופתיה של סוכרת כמו גם לניוון תלוי-גיל של המאקולה.

נוגדן חד-שבטי נוסף שיש בו עניין מיוחד הוא alemtuzumab (המוכר בשם המותג Campath) שהקדשנו לו מאמר במאי 2010 כאשר אושר על ידי ה-FDA לטיפול

ב-CLL  או בלויקמיה לימפוציטית כרונית, בלימפומה עורית של תאי T וכן ב-T-cell lymphoma .

נוגדן זה נקשר לקולטן CD52 המופיע על פני לימפוציטים בשלים, אך אינו מופיע על פני תאי אב (stem cells) מהם נוצרים לימפוציטים אלה. לאחר הטיפול, אותם תאים אליהם נקשר הנוגדן מושמדים על ידי מערכת החיסון. גריעתם של התאים המשמשים יעד לטיפול עם alemtuzumab, בולטת ביותר ואף מחזיקה מעמד זמן רב יחסית כאשר חציון הזמן לחזרת תאים אלה לרמתם הנורמאלית לאחר טיפול בנוגדן הוא 35 חודש.

טרשת נפוצה (multiple sclerosis) היא כידוע מחלה הנירולוגית אוטו-אימונית כרונית, בה לימפוציטים מסוג T ו-B תוקפים בטעות ופוגעים בשכבת המיאלין העוטפת של האקסונים של תאי עצב. סביר להניח שלנוגדן alemtuzumab תהיה השפעה תרפויטית בכך שיושמדו תאים בוגרים של מערכת החיסון ובכך תוחלש התגובה האוטו-אימונית של הגוף כנגד מיאלין.

לאחרונה התפרסמו שני ניסויים קליניים ב-phase III, שהראו יעילות של הטיפול

ב-aletuzumab במטופלים עם צורת MS הידועה כ-relapsing-remitting, שהיא צורת המחלה השכיחה ביתר המתאפיינת על ידי תקופות רגיעה (רמיסיה) ארוכות המלוות על ידי תקופה קצרה יחסית של החמרה בתסמינים (relapse).

ניסויים אלה, תחת הכותרת CARE-MS I ו-CARE MS II, או Comparison of Alemtuzumaband Rebif Efficacy in Multiple Sclerosis, גייסו מאובחנים עם דרגת מוגבלות נמוכה (ניסוי I) או כאלה עם מחלה למרות שטופלו בעבר בתכשירים לריסון מערכת החיסון (ניסוי II).

ניסויים אלה הראו ש-Alemtuzumab היה יותר יעיל מאינטרפרון β-Ia (המוכר

כ-Rebif) במניעה של ה-relapse הבא לתקופה של מעל 2 שנות הניסוי.

תוצאה זו מראה שיפור במצבם של 54.9% של המטופלים בניסוי I, ולשיפור של 49.4% במטופלים בניסוי II. במטופלים בשלבי מחלה מתקדמים יותר, טיפול ב-alemtuzumab הפחית את מספר המטופלים שמצבם הולך ומחמיר ב-42%.

הטיפול ב-alemtuzumab בחולי MS אינו בא ללא כל סיכונים.

מטבע הדברים, כאשר מדובר בתרופה הפוגעת בתפקוד של מערכת החיסון אמנם במטרה להחליש תגובה אוטואימונית, נפגעים גם התפקודים "החיוביים" של מערכת זו, באופן החושף את המטופל להדבקות בפתוגנים שונים ב-66% מהמטופלים

ב-alemtuzumab בהשוואה להיחשפות להדבקות אלה רק ב-45% מהמטופלים

ב-Rebif. גם הדבקה בהרפס הייתה גם כן שכיחה יחסית בקרב כ-17% מבין המטופלים ב-alemtuzumab. 

כעת, לאחר שלמדנו להכיר את פעילותו הברוכה הכפולה של alemtuzumab הן

ב-CLL וכן ב-MS, אנו למדים שה-FDA כמו גם הרשות האירופית המקבילה-EMA, שוקלים כעת באופן חיובי אישור הטיפול בתרופה זו לטיפול ב-MS.

נכון להיום, רבים מהמאובחנים עם טרשת נפוצה היו מתחילים לצרוך את התכשיר הזה עוד לפני אישורו לטיפול ב-MS. אך מה שקרה בפועל, הוא שחברת Genzyme, הסירה את התכשיר מהשוק כחודשיים לפני פרסום התוצאות האופטימיות של שני המחקרים האמורים.

רבים מנבאים שברגע שהתרופה alemtuzumab תקבל את אישור ה-FDA לטיפול בטרשת נפוצה, היא תשוחרר שוב לשיווק, תחת שם מותג חדשה, אלא שהפעם יהיה זה במחיר גבוה בהרבה לצרכן.

מנקודת מבט עסקית, מהלך זה של חברת התרופות בהחלט הגיוני: עלות הטיפול

ב-Campeth, המותג בגרסה של הטיפול בלויקמיה הייתה בערך 60,000 דולר לשנה, וכיוון שהמינון המומלץ לטיפול בטרשת נפוצה נמוך משמעותית מהמינון לטיפול בלויקמיה, הדבר היה אמור להפחית את העלות השנתית של הטיפול בטרשת נפוצה ל-6,000 דולר לשנה בלבד. מחיר צפוי זה, נחשב זול במיוחד אם משווים אותו לדוגמה לטיפול בנוגדן חד שבטי אחר, natalizumab, שעלותו השנתית מוערכת

ב-55,000 דולר.

אך נראה שמשאת נפשם של מטופלים, הפוכה מזו של חברות התרופות בכל הקשור למחירי המותגים שלהן: צורך התרופה מבקש אותה זולה ככל האפשר, אך לא כך יצרנית התרופה.

הבה ניקח לדוגמה את הסיפור של חברת Genetech, חברת בת של ענקית התרופות Roche. חברה זו משווקת של התרופה Avastin לטיפול בסרטן המעי הגס ובסוגי סרטן אחרים, וכן את התכשיר ranibizumab (תחת שם המותג Lucentis) המשווק על ידי חברת Novartis לטיפול באלה עם ניוון המאקולה התלוי- בגיל (ARMD).

למרות שלתכשיר Lucentis ישנם יתרונות תיאורטיים, ולמרות ש-Avastin לא קיבל רישוי לטיפול בניוון המאקולה, רופאי עיניים בעולם כולו מטפלים דווקא ב-Avastin במפגע האחרון, ומעדיפים אותו על פני Lucentis, כיוון שהוא זול בהרבה.

מצב זה אילץ את חברת Novartis  לקצץ משמעותית במחיר של Lucentis על מנת לבלום את השימוש (off-label) ב-Avastin לטיפול בניוון המאקולה.  

אך הסיפור של Genzyme, בשינוי שם המותג של Campeth לשם מותג אחר שיתגלה כנראה בקרוב, על מנת שייקבע לו תג מחיר גבוה משמעותית מזה שהיה בפועל לו היו צורכים את התרופה alemtuzumab לטיפול בטרשת נפוצה במינון נמוך וממילא היה צורך להוזיל את מחיר התוצר משמעותית, זהו סיפור שנודף ממנו ריח של "עסקים לשם עסקים"!

חברות התרופות ויועציהם המשפטיים, נוהגים תמיד להעלות על נס את התהליך "הארוך והמאוד מורכב של ייצור תכשירים שהם נוגדנים חד-שבטיים" כעילה לעלות הגבוהה שלהם. אך האם מחירי עתק אלה אמנם מוצדקים באמת?

אם נעריך כמה היו ההכנסות ממכירת 12 התרופות המובילות בארה"ב בלבד בשנת 2010, נגיע לסכום המרשים של 30 מיליארד דולר.

הצפי הוא שבשנת 2014 הכנסות ממכירת 12 המופלאים הללו תגענה לסכום המדהים של 166 מיליארדי דולרים, סכום שיהווה בערך 30% ממכירת כל מותגי התרופות שיימכרו שם ב-2014, במקובץ.

המחיר הממוצע של 9 התרופות היקרות ביותר לצריכה שנתית של מטופל אחד הוא 200,000 דולר. התרופה היקרה ביותר בעולם כיום היא הנוגדן החד שבטי eculizumab המשווקת על ידי חברת Alexion תחת שם המותג Soliris, לטיפול במחלה מסכנת החיים המאוד נדירה paroxysmal nocturnal hemoglubiuria, שרק 5,000 אמריקאים סובלים ממנה.

העלות השנתית של תרופה זו למשתמש בה היא 410,000 דולר. כמה חולים במחלה זו יכולים להוציא מכיסם סכום עתק זה מדי שנה, ולכמה מהם יש ביטוח רפואי שיסכים לכסות הוצאות אלה? האם לא מתקבל הרושם העגום שכיוון שמדובר ב"מחלה יתומה" ממנה סובלים רק 5,000 אמריקנים ועוד 1,000 בבריטניה, מענישה חברת התרופות את ה"חולה היתום" שצריך לממן לחברה הפסדי הכנסות בכך שלא צורכים מיליוני אנשים את התרופה Soliris? 

העלויות של תכשירים שהם נוגדנים חד-שבטיים יקרות בעיקר כי מינוני הטיפול הם יחסית גבוהים, זאת למרות שעלות חומרי הגלם לייצור גרם אחד של תכשיר שהוא נוגדן חד-שבטי נמוכה להפליא- 2 דולר בלבד! ומדוע מטפס ועולה מכירם עד שהם מגיעים למדף ומגיע לאותם סכומים אסטרונומיים שהוזכרו?

מדובר בתהליך ייצור בן 10 שלבים שנמשך 10-14 יום כדי לייצר 5-25 ק"ג של התכשיר הסופי, כל זאת כאשר מתחילים מתרבית תאי ההיברידומה עד להפקת הנוגדן המבוקש. יחד עם זאת לתרופות להן יש ביקוש גדול, ומחזור צריכה גדול, קווי הייצור עלו באופן ניכר בעשור האחרון, באופן שהיה אמור להפחית את הוצאות הייצור בלמעלה מ-60%.

האם לא הגיע העת להתבוננות מעט יותר אמפטית של הממסד הרפואי, ושל מערכות השלטון הקובעות סדרי עדיפות בחיינו, על מחירי תרופות מרקיעי שחקים אלה.

האם לא הגיעה העת לריכוך כלשהו בחוקי הזמן הנוקשים של "מגבלות הפטנט", הקובעים שהחברה מייצרת התרופה תזכה בבלעדיות של שנים לא מעטות, עד שניתן להתחיל בייצור של גרסאות גנרית של התרופה הזולות בדרך כלל ב-80% ויעילות באותה מידה?

אם שואלים את חברות התרופות את אותן שאלות, ספק אם נזכה לתשובה.

אך כדאי להזכיר מדי פעם שתרופות נועדות לטיפול בחולים, אפילו בחולים קשים, ואולי צריך רגולטור בתחום מחירי התרופה, שיקבע מה מידת הסבירות בקביעת מחירי תרופות, לבל נצטרך להוציא מהכיס מדי שנה לעתים עשרות רבות של אלפי דולרים, שלא לדבר על מאות אלפים.

ומה דינם של אלה שסכומים אלה אינם עומדים לרשותם?   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע