מדוע אלה המאובחנים עם המוכרומטוזיס, נמצאים בסיכון גבוה לעבור ניתוח להחלפת מפרק?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כל כך קל להשתכנע שהרפואה היא מדע שאינו חדל להתחדש ולהפתיע אותנו מדי יום. כדי להצביע על ממצא רפואי חדש ומעט מפתיע נקדיש את הדברים הבאים לקשר הדוק של ממש, בין המחלה הידועה כהמוכרומאטוזיס (hemochromatosis) והמפגעים במפרקי הירך, הברך או הקרסול, המחייבים ניתוח להחלפתם.

באפריל 2003 הוקדש באתר זה מאמר מפורט לתיאור של המוכרומטוזיס, המבטא עודף  ברזל בגוף מסיבה כל שהיא, שגורם בסופו של דבר להפרעה תפקודית באיברים שונים בגוף.

המוכרומטוזיס פוגעת באחד מתוך 250 מבוגרים בארצות המפותחות, ומתרחשת בדרך כלל בסביבות גיל 60 אך יש גם סוג המופיע בצעירים.

ברזל מתקשר בתודעה שלנו תמיד עם כדוריות הדם האדומות, והוא מהווה חלק ממולקולת המוגלובין החיונית לקישור ואספקת חמצן לרקמות הגוף. בדרך כלל אנו מוטרדים מחסר ברזל שהיא אחת הסיבות לאנמיה, אך גם עודף ברזל אינו טוב לנו, שכן הגוף מתקשה להיפטר ממנו, והוא נוטה להצטבר ברקמות שונות ברמות רְעילוֹת.

ברוב המקרים המוכרומטוזיס היא מחלה מוּלדת הנגרמת על ידי מוטציה כפולה הידועה כ-C282Y בגן HFE, וכאן אנו עדים לספיגת-יתר של ברזל מהמעי, או לחסר בחלבון שמאזן את ספיגת הברזל במעי, ותיתכן גם זליגת ברזל תאים שונים כמו גם מאריתרוציטים לגוף או לדם, ויש גם אפשרות שמדובר בריבוי של קולטנים לברזל המגבירים קליטתו באופן מיותר.

בדרך כלל אנו מוּדעים יותר לנזקי עודף ברזל המצטבר, בכבד, בלב, בבלוטות אנדוקריניות כמו גם בלבלב. יחד עם זאת, הצטברות הברזל ברקמות היא תהליך איטי וממושך לאורך 25 עד 30 שנה עד להיווצרות נזק ניכר שניתן להבחין בו ברקמות.

הצטברות איטית זו של ברזל, גורמת בכבד ללַיֶיפֶת (פיברוזיס) וזו מתפתחת בהדרגה עד להופעת שחמת או צמקת הכבד (צירוזיס), ואף מחישה הופעת קרצינומה של הכבד. גם הלב עלול להגיב בהתפתחות נזק מתקדם לשריר הלב בתגובה לעודף ברזל.   

אחת הסיבות שהמוכרומטוזיס אינה שם שגור בפי כל, למרות שהיא בפירוש לא מחלה נדירה במיוחד, קשורה לכך שתסמיני מחלה זו אינם ייחודיים, ויש לכן נטייה לייחס אותן למחלות אחרות.

התסמינים המוקדמים דוגמת עייפות וכאבי מפרקים, ואלה בשלבים מתקדמים יותר כחולשה כללית, אידשון-אפתיה, הרזייה, לעתים סוכרת, אי ספיקת כבד או לב, דיכאון, דלקת מפרקים, ואף סרטן הכבד, כל אלה ניתן לייחס לשפע מצבים קליניים בלתי קשורים.

גם הופעה מוקדמת של תסמיני גיל המעבר בנשים אך גם בגברים, אין מתנוססת מעליהם בהכרח הכותרת "המוכרומטוזיס". לעתים קרובות דווקא רופאי עור, חושדים בכיוון של המוכרומטוזיס ומפנים את המטופל לבדיקות ספציפיות, זאת כיוון שבשלבי מחלה מאוחרים יש לעור גוון כהה דמוי ברונזה.  

רוב מקרי המוכרומטוזיס מתגלים בעזרת בדיקות דם רגילות, כאשר הרמה התקינה בדם של החלבון קושר הברזל ferritin, היא 200 ננוגרם למיליליטר בנשים ו-300 ננוגרם למיליליטר בגברים, כאשר באלה החשודים להמוכרומטוזיס רמת פריטין עלולה לעלות מעל ערכים של 1,000-1,500 ננוגרם למיליליטר.

במקרים כאלה נוטלים ביופסיה מהכבד כדי למדוד את רמת הברזל ברקמה זו.

בדיקות הדם כוללות מדידת של רמת הברזל בדם בצום, כמו גם מדידת רמת transferrin, החלבון הקושר ברזל בדם, מדידת רמת הקולטנים לטרנספרין, וכמובן רמת המוגלובין ובדיקת המטוקריט. המוכרומטוזיס מאופיינת ברמות גבוהות של ברזל בצום ושל פריטין, לעומת רמות נמוכות של רמת טרנספרין (כושר קשירת ברזל) וקולטני טרנספרין.

כבר צוין לעיל שהמוכרומטוזיס עלולה להחיש הופעה של דלקת מפרקים, ולמען האמת ההיסטורית היה זה Schumacher שפרסם כבר ב-1964 מאמר בכתב העת Arthritis & Rheumatology, בו תאר מטופלים עם המוכרומטוזיס עם דלקת במפרקים מסוימים, הדומה למצבים של אוסטאו-ארתריטיס.

אך דלקת מפרקים שהיא מפגע מציק ומכאיב ובעל אופי כרוני, אינה בהכרח מוליכה למצב של שחיקה עד כדי כך אנושה של המפרק, באופן שיחייב החלפתו בניתוח אורתופדי של ממש. לכן נטלו על עצמן מספר קבוצות מחקר מ-10 מרכזים רפואיים בגרמניה, אוסטריה וסלובקיה לחקור את הקשר האפידמיולוגי בין מצבי המוכרומטוזיס לניתוחים להחלפת מפרקים, ומסקנתם בהחלט מרשימה.

תוצאות מחקר זה התפרסמו בחוברת יולי 2010 של .American Journal of Medicine   

בין השנים 2005-8 נסקרו מאות מטופלים עם המוכרומטוזיס במרכזים רפואיים בשלוש המדינות המרכז אירופיות האמורות, כאשר המדדים להכללת נבדקים במדגם היו רמת פריטין הגבוהה מ-1,000 ננוגרם למיליליטר והצטברות ברזל שהתגלתה בביופסיה של הכבד.

באופן זה זוהו 350 פרטים שהתאימו להגדרה של המוכרומטוזיס, מתוכם 199 שהסכימו להיכלל במעקב. כצפוי עם מחלה זו, שני שלישים מהמדגם היו גברים (67.3%), ושליש אחד נשים (32.7%), כאשר הגיל הממוצע של כלל המדגם היה 55.9 שנים בעת תחילת המחקר.

מתוך מדגם זה, 32 משתתפים או 16.1% מכלל המדגם, נאלצו לעבור ניתוח להחלפה מלאה של מפרק כתוצאה ממצב חמור של אוסטאו-ארתריטיס, מתוכם 18 גברים ו-14 נשים, כאשר בסך הכול הוחלפו בפרטים אלה 52 מפרקים: ב-15 פרטים הוחלף רק מפרק אחד, ב-14 מתוכם הוחלפו 2 מפרקים, ושלושה מתוכם אף נאלצו לעבור ניתוחים להחלפת 3 מפרקים.

הפרק הנגוע ביותר שחייב החלפה היה מפרק ראש- הירך (hip), כאשר 44 מפרקים כאלה הוחלפו, המהווים 84.6% מכלל המפרקים המוחלפים, בעוד החלפת מפרק הברך (6 מקרים), והחלפת מפרק הקרסול (ankle) בוצעה רק ב-2 מהמקרים.

כדי לברר מהי ההשפעה הישירה של המוכרומטוזיס על הצורך לבצע ניתוח להחלפת מפרקים, הושוו נתונים אלה לנתוני ניתוחים דומים באוכלוסייה הכללית, כאשר נכללו בסקר זה 824 אנשים עם רמות תקינות של פריטין.

אחרי ניפוי של משתנים העלולים לשבש את התמונה confounders)), התברר שהסיכון במאובחנים עם המוכרומטוזיס לעבר ניתוח החלפת מפרק גדול פי 9.0 בהשוואה לבני גיל דומה שאינם סובלים מצבירת עודף ברזל.

נתון מרשים עוד יותר הנובע מהמחקר האחרון, הוא אם הצורך להחלפת מפרק נמצא רק ב-2.0% מאלה הסובלים מאוסטאו-ארתריטיס שאינם לוקים בהמוכרומטוזיס, כאמור ניתוח זה התבצע ב-16.1% מבין האחרונים: הבדל משמעותי זה מעיד על כך שהמוכרומטוזיס גורם לאוסטאו-ארתריטיס חמורה יותר, או שהנזק הנגרם למפרקים כתוצאה משקיעה מקומית של ברזל, או עקב השפעות סיסטמיות משניות הנגרמות מעודף ברזל, חמור יותר מהמקובל במקרי אוסטאו-ארתריטיס שלא על רקע המוכרומטוזיס.

נתון משמעותי נוסף הוא שמאובחנים עם המוכרומטוזיס היו צפויים יותר לעבור ניתוחים להחלפת יותר מאשר מפרק אחד, בהשוואה למדגם הביקורת: בעוד שבאלה עם המוכרומטוזיס ב- 8.5% מכלל ניתוחי החלפת המפרקים הוחלפו 2 עד 3 מפרקים, החלפת יותר ממפרק אחד התבצעה רק ב-0.3% מאלה באוכלוסייה הכללית, פי-28.3 יותר(!).

יתרה מכך, אלה עם המוכרומטוזיס נאלצו לעבור ניתוחי החלפת מפרקים בגיל צעיר יותר, כאשר 21.9% מתוכם עברו ניתוחים אלה מתחת לגיל 50 שנה, כאשר רק 1.7% מאלה באוכלוסייה הכללית עברו ניתוח דומה בגיל יחסית צעיר זה.   

ממצאים אחרונים אלה, מצביעים באופן מובהק על קשר ישיר או נסיבתי בין אגירת ברזל לבין הנזק המצטבר למפרקים המחייב החלפתם.

העובדה שהיחס בין ניתוחי החלפת מפרקים במאובחנים עם המוכרומטוזיס לאנשים תואמי גיל ללא אגירת ברזל הוא של פי-9.0, מצביעה על המוכרומטוזיס כמפגע המתברר כגורם סיכון משמעותי ביותר לאוסטאו-ארתריטיס חמורה. זאת ועוד, ממצאים אלה מעלים אפשרות של אבחון המוכרומטוזיס בדיעבד במטופלים המגיעים לייעוץ אורתופדי בתלונה על כאבים וסבל מתמשך של מפרקיהם, שאף מחייב ניתוח להחלפתם, ואלה אף לא ידעו על כך שהם סובלים גם מאוסטאופורוזיס.

בישראל, על פי הנתונים האפידמיולוגיים של מדינות מערביות אמורים לחיות לא פחות מ-28 אלף איש עם המוכרומטוזיס, יש סבירות גבוה שבפועל לא יותר מ-15 אלף ישראלים מאובחנים כיום עם מחלה זו.

כאמור, התסמינים המוקדמים של המחלה אינם מובהקים ביותר, ועלולים להיות מזוהים או מיוחסים למחלות אחרת.

כך, עלולים אלפי אנשים "להסתובב עם מחלה לא מזוהה" וזאת רק כיוון שלא התבצעו בהם מספר בדיקות דם פשוטת ושגרתיות להערכת סטאטוס הברזל בגוף.

המחקר המרכז-אירופי המצוטט כאן, מדגים באופן משכנע ולא מעט מפתיע, על הציר המוכרומטוזיס-אוסטאו-ארתריטיס חמורה-ניתוחי החלפת מפרקים. זהו נתון חדש ומעניין, וראוי שרופאי משפחה, אך גם אורתופדים, יתנו עליו דעתם.    

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע