מגנזיום – נתונים על היפו-מגנזמיה ותמותה בקרב אלה המגיעים ליחידת טיפול נמרץ.

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

פרופ' מיכאל שכטר, מנהל יחידת המחקרים של
מכון הלב בתל-השומר, הוא לבטח הגוּרוּ של  חשיבות היסוד המתכתי מגנזיום (להלן Mg), בכל הקשור לתפקוד הלב.
עשרות שנים חוקר מיקי שכטר את הנושא ומטיף ליתר תשומת לב ל-Mg לטובת הלב, בבחינת "משוגע לדבר".
ונראה בשנים האחרונות שהאיש לא טרח לשווא, ואכן הנתונים ממחקרים בישראל ובעולם
כולו מצביעים על קשר בין רמות ה-Mg
בדם ובתאים, לבריאות ותפקוד הלב. 
אמת, שהלב פועל ומושפע ודאי מאינספור פרמטרים בגופנו, החל מרמות ליפידים, עבור
בלחץ הדם, וכלה בהפרשות הורמונאליות כאדרנלין. ולעתים, כמו שמקובל במחקר
הביו-רפואי, מרוב גורמים נכבדים המשפיעים על הלב, מסתתרת השפעתם של גורמים נוספים,
ששמם אינו הולך לפניהם.
זו הייתה גם מנת חלקו של Mg
שנים רבות, עד לאחרונה. 

ממש בימים אלה התפרסם מחקר נוסף של שכטר
וחב', על כך שבתהליך התפלת מי-ים, שהפך להיות מאוד פעיל בישראל, אם לא מוסיפים Mg למים המותפלים, הדבר עלול להרע ללב.
סקר שערך שכטר בקרב מאושפזים שעברו התקף-לב בבתי חולים בישראל בין השנים 2002-13,
העלה תוצאות חד-משמעיות: הסקר השווה שתי אוכלוסיות בישראל, אלה המתגוררות באזורים
הניזונים ממי-ים מותפלים עם רמת Mg
נמוכה ביותר, ולעומתם אלה המתגוררים באזורים בהם המים אינם מי-ים מותפלים בהם רמות
Mg נורמאליות.
התברר שנמצאה רמת תמותה מוגברת מהתקף-לב בקרב אלה ששתו מים מותפלים, באופן שרמת
יסוד זה בדמם הייתה נמוכה יותר. נראה שממצאים אלה היו בעלי תהודה תקשורתית כה
גדולה, עד כי "ראש הממשלה נתניהו החליט להעשיר מים מותפלים
במגנזיום…"!!

מגנזיום הוא יסוד חיוני במערכות ביולוגיות,
ומופיע בהן בצורת Mg+2. מגנזיום מצוי בכל סוג תא
בגופנו, ולדוגמה ATP או adenosine triphosphate, שהוא מקור האנרגיה
העיקרי בתא, חייב להיות קשור למגנזיום כדי לשמור על פעילותו. בתור שכזה, Mg משחק תפקיד חשוב בייצוב של תרכובות
פולי-פוספאטיות, כולל אלה הקשורות לסינתזה של DNA ו-RNA.

מעל 300 אנזימים זקוקים לנוכחות יוני מגנזיום לפעילותם הקטליטית. כיוון
שממברנות תאים הן בלתי עבירות למעבר מגנזיום, דרושים חלבוני טרנספורט לאפשר את
התנועה של מגנזיום לתוך תאים ומחוצה להם.
מגנזיום התגלה כיוֹן חיוני באיתות (signaling)
בין-תאי ותוך-תאי ובשפעול של ריאקציות תאיות רבות. מגנזיום הוא היסוד המתכתי
הרביעי בשכיחותו בתאים, והוא גם היון הדו-ערכי השכיח ביותר בתאים.

לחומצות גרעין, DNA ו-RNA
יש מגוון רחב של אינטראקציות עם מגנזיום, באופן שקישור של Mg+2 ל-DNA
ול-RNA, מייצב את המבנה
שלהן, מה שבא לביטוי בעלייה בטמפרטורת ההיתוך (Tm) של ה-DNA הדו-גדילי בנוכחות מגנזיום. בנוסף, ריבּוזומים
מכילים כמות יחסית גדולה של מגנזיום והייצוב של חומצות הגרעין על ידי מגנזיום
חיוני לקומפלקסציה של ריבו-פרוטאין זה.  

אחת התופעות המוכרות של חסר מגנזיום היא
איבוד משקל כתוצאה מחולשת שרירים. יחד עם זאת, חשיפת-יתר למגנזיום עלולה להיות
טוקסית לתאים, אם כי יש קושי להדגים זאת באופן ניסויי.
עודף מגנזיום בדם נגרם בדרך כלל מתפקוד לקוי של הכליות, שכן במצב של בריאות מלאה
עודף של מגנזיום מופרש בשתן ובצואה. 
הדרישה היומית של גוף האדם למגנזיום היא 300-400 מיליגרם, וצריכה לא מספקת של יסוד
זה גורמת להתכווצויות שרירים, ויוחסה למחלות קרדיו-וסקולאריות, סוכרת, לחץ דם
מוגבר, דאגנות-יתר, מיגרנה, אוסטאו-פורוזיס, ושבץ מוחי. 
מצבי חסר חריף נדירים, ועלולים להיווצר לעתים כהשפעות-לוואי של תרופות מסוימות
כגון תכשירים מְשַתנים (diuretics) או שתיית אלכוהול מרובה,
ופחות מדיאטה לא תקינה, ועלולה להתרחש במטופלים הניזונים זמן ממושך בהזנה
לווריד.

מגבלת רף עליון לנטילת תוספי מגנזיום היא
350 מיליגרם ליום, כאשר התסמין השכיח ביותר של נטילת-יתר של מגנזיום פומי הוא
בהופעת שלשולים.
תוספי מגנזיום בצורת קומפלקס עם חומצות אמינו כמו מגנזיום גליצינאט, מגנזיום
ליזינאט ודומיהם, נסבלים טוב יותר על ידי מערכת העיכול עם פחות תופעות לוואי מאשר
תוספי מגנזים ותיקים שהיו בשימוש, וכן תוספי מגנזיום בצורת כמוסות לשחרור אטי,
מפחיתים את הסיכון לשלשולים. בתינוקות, בהם הפרשת מגנזיום דרך הכליות יעילה פחות
מזו שבמבוגרים, לא רצוי לתת תוספי מגנזיום אלא בפיקוח רפואי מוקפד.

מקורות מגנזיום במזון:
ירקות ירוקי-עלים כמו תרד הם מקור טוב של
מגנזיום בגלל הריכוז הגבוה של כלורופיל, המכיל מגנזיום.
אגוזים (ביקר אגוז ברזיל, קשיו ושקדים), זרעים (בעיקר של דלעת), שוקולד כהה, סובין,
פולי-סויה ודגנים מלאים אחדים גם הם מקור טוב של מגנזיום. אכילת פירות אף היא
תסייע למאזן טוב של מגנזיום.
להלן מספר סוגי מזון וכמות המגנזיום בהם: תרד-80 מיליגרם בחצי ספל; חלב
דל-שומן (40 מיליגרם בספל); דג "שט-צד" או Halibut– 107 מיליגרם ל-100 גרם; חמאת אגוזי-אדמה-50
מיליגרם ב-2 כפות; שיבולת שועל-235 מיליגרם ב-100 גרם; לחם מחיטה מלאה-25 מיליגרם
בפרוסה; כוסמת-250 מיליגרם ב-100 גרם.

תכשירים פרמצבטיים של מגנזיום משמשים
בתרחישי היפּו-מגנזמיה כמו באקלמפּסיה, או יתר לחץ-דם הריוני. תכשירים אלה הם בדרך
כלל בצורת מגנזיום-סולפאט או מגנזיום-כלוריד, כאשר הם ניתנים בעירוי.
מגנזיום בנטילה פומית נספג במעי באופן סביר (30-40%) בצורות מלחי כלוריד או ציטראט
המסיסים היטב, ואילו נטילה פומית של תכירי מגנזיום בצורת מלחים לא מסיסים (כמו
מגנזיום אוקסיד או מגנזיום הידרוקסיד) פחות יעילה כיון שהיא תלויה בנטרול וההמסה
של המלחים הללו על ידי חומציות הקיבה, שאינה תמיד מושלמת.
Magnesium orotate יכול לשמש במטופלים עם אי-ספיקת לב חמורה,
מה שמגביר את שיעור ההישרדות ומשפר תסמינים קליניים וכן את איכות החיים.

צורה חדשה של תכשיר מגנזיום, magnesium L-threonate, מוצע לטיפול בחולים עם
פגיעה קוגניטיבית מתונה. תכשיר זה מסוגל להעביר כמות מגנזיום גבוהה למערכת
העצבים המרכזית, וניסויים קדם-קליניים בחיות נתנו תוצאות מבטיחות, ואפילו שיכוך
דמנציה של אלצהיימר במספר מקרים.  

מגנזיום נקשר רק באופן חלש לחלבונים עם
קבוע קישור שלKa<105
,
נתון המנוצל על ידי התא להפעיל או להחליש פעילות  אנזימטית על ידי שינויים
ברמה המקומית של מגנזיום. למרות שהריכוז של מגנזיום חופשי בציטופלזמה הוא בסדר
גודל של 1 מילימול'/ליטר, סך ריכוז המגנזיום בתאים של יונקים הוא בסדר גודל של 30
מילימול'/ליטר.
הריכוז הציטופלזמי של מגנזיום נמצא ב"פיקוח" על ידי התקשרותו למולקולות
כמו ATP, אך בעיקר, וחשוב יותר,
על ידי אגירה של מגנזיום במארזי אגירה תוך-תאיים.

העברת איתות עצבי: מגנזיום יכול להשפיע על
הרפיית שרירים על ידי פעולה ישירה על ממברנות התאים. יוני מגנזיום אוטמים מספר
סוגים של תעלות סידן, המעבירות יוני סידן טעונים חיובית אל תוך תאי העצב.
במצבים של עודף מגנזיום בתא, יותר תעלות סידן תחסמנה מה שיחליש את פעילות תאי
העצב. חסר מגנזיום כרוך בעמידות לאינסולין, ונטילה של תכשירי מגנזיום עשויה
לשפר  את הרגישות לאינסולין (Huerta
וחב' ב-Diabetes
Care
משנת 2005). נטילה מוגזמת של מגנזיום עלולה להפריע לספיגת סידן במעי.

במחצית שנת 2016 התפרסם בכתב העת Quarterly Journal of Medicine מאמר של Upala וחב' מאוניברסיטאות קולומביה בניו-יורק,
הונולולו בהוואי ובנגקוק בתאילנד.
מחקר זה ערך מטה-אנליזה של השפעת חסר מגנזיום על תמותה במתאשפזים ביחידות טיפול
נמרץ. מטה-אנליזה זו הפיקה נתונים מ-30 מאמרים ומחקרים ברמה גבוהה, אם כי
מתוכם נבחרו 6 מחקרים בהם נכללו במקובץ 1,550 מטופלים, ומסקנת המטה-אנליזה של Upala וחב' היא שניתוחם הסטטיסטי הראה במפורש
סיכון גבוה יותר ב-90% של תמותה בחולים קריטיים ביחידות טיפול נמרץ לב עם היפּומגנזמיה, 
בהשוואה לאלה עם רמת מגנזיום תקינה, כאשר המובהקות הבדל זה גבוהה, p<0.001). כמו כן, היפּו-מגנזמיה נמצאה במטה-אנליזה
זו כרוכה בסיכון מוגבר ב-65% לצורך להנשמה באמצעים מכניים (p=0.01), וכן משך השהייה של מטופלים עם היפּו-מגנזמיה
ביחידת הטיפול הנמרץ היה גבוה ב-4.1 ימים בממוצע (p=0.01).

ממצאי מטה-אנליזה זו נמצאים בהתאמה עם מחקר
דומה שתפרסם על ידי Fairley וחב' בשנת 2015 ב-Journal of Critical Care. מחקר אחרון זה, מצא אף
הוא עליה של 85% בתמותה של מאושפזי טיפול נמרץ עם היפו-מגנזמיה. נתונים דומים
פורסמו בשנת 2007 על ידי Safavi
ו-Honarmand ב-Middle East Journal of Anaesthesiology.
ישנם מספר מנגנונים שעשויים לתת הסבר לממצאים אחרונים אלה. ראשית, ידוע שרמה נמוכה
של מגנזיום, גורמת לחולשת שרירים, וכשל נשימתי כיוון שהוא גורם להפחתת הגירוי
העצבי של השריר המוטורי (Laires
וחב' ב-Journal
of Virtual Library
משנת 2004). 
שנית, חסר מגנזיום נכרך עם הפרעות קצב הלב, כיוון שהוא משחק תפקיד חיוני בתפקוד
תאי השריר החלק בדופן כלי-דם, ובתפקוד האנדותל (Kolte וחב' ב-Cardioogy Reviews משנת 2014). 
ממצאים אלה התפרסמו על ידי Qu
וחב' ב-PLos ONE משנת 2013. שלישית,
מגנזיום מעורב בתרחישים של אלח-דם (ספסיס). חסר מגנזיום גורם לשחרר של ציטוקינים
מעודדי-דלקת, ולתגובה דלקתית (Malpuech-Brugere
וחב' ב-Biochimia
Biophysica Acta
משנת 2000).  

לסיכום, ממצאי מיכאל שכטר איתם פתחנו מאמר
זה וכל התמיכות לממצאים אלה ממחקרים של אחרים, אינם בהכרח מייצגים את בוא
"ימי המשיח" בתחום רפואת הלב.
כבר נוכחנו לדעת ממדדים רבים אחרים שהעובדה של מוגבּרוּתם לכאורה מזיקה ללב, אינה
מבטיחה אוטומאטית שהפחתתם תביא ישועה ללב, ולהיפך.
לפיכך, אם לכאורה היפּו-מגנזמיה רעה ללב, נטילת תוספי מגנזיום מכאן ואילך, לא בהכרח
תחזיר ללב את נעוריו. חיוני מאוד לקבוע את המינונים המדויקים של מגנזיום שיש
ליטול, את משך נטילתו, ואיך הטיפול במגנזיום אינו מוגזם באופן שתיגרם היפר-מגנזמיה
שאף היא אינה טובה.

כך או כך, חשוב שמגנזיום תופס מקום מעט
בולט יותר על בימת הגורמים ללב תועלת או נזק, והזמן יוכיח האם אמנם הארה
מאוחרת זו של מגנזים מוצדקת.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.