מגנזיום: הקטיון שרופאים לא מייחסים לו חשיבות ראויה.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

באוגוסט 2015 התפרסם בכתב העת Mayo Clinic Proceedings מחקר של רופאים מהיחידה
הנפרולוגית, היחידה ליתר לחץ-דם ויחידת טרשת העורקים של מרכז רפואי ראשון במעלה
זה.
מחקר זה  ניסה למצוא קשר בין רמות מגנזיום
(Mg++) של חולים המגיעים לאשפוז
בבית החולים Mayo
Clinic
במינסוטה, לבין התוצאות הקליניות של אשפוז זה, כולל פטירה. היה זה מחקר גדול
ממדים, בו נסקרו 65,974 מאושפזים מעל גיל 18 שנה, אשר בוצעה בהם גם בדיקת רמת
מגנזיום במסגרת הפרופיל המלא של בדיקות ביוכימיות בהגיעם לחדר המיון בתקופה שבין
ה-1 בינואר 2009 עד 31 בדצמבר 2013.

מחקרים תצפיתיים קודמים על חולים מאושפזים
עם ממצאים של היפונתרמיה, שהיא האנומליה השכיחה ביותר של אלקטרוליטים במאושפזים
בבתי-חולים, מצאו עליה של 143-261% בסיכון לתמותה כתוצאה מהיפונתרמיה, אך הקושי
לייחס סיכון מוגבר זה לתמותה נובע מכך שהיפונתרמיה שכיחה יותר בקרב אלה עם יתר
לחץ-דם, סוכרת, מחלת לב כלילית, שבץ מוחי, מחלה ריאות חסימתית כרונית (COPD), סרטן ומחלות פסיכיאטריות.
אכן  Mohan וחב' שפרסמו בשנת 2013 את מחקרם על היפונתרמיה
וסיכוני התמותה המוגברים ב-American Journal of Medicine, התקשו להצביע באופן פרטני על הסיכון
בהיפונתרמיה, אם זו שכיחה בכל אותן מחלות קטלניות כשלעצמן, שהוזכרו למעלה.
אך באותו קו-מחשבה, החוקרים ב-Mayo Clinic
בקשו לחקור את משמעות הסטיות מתחום הנורמה של אלקטרוליט קטיוני אחר, מגנזיום,
הנמצא מעט בצילם של קטיונים "נחשבים" יותר לכאורה כנתרן, אשלגן וסידן.

המחקר המתפרסם על משמעות הסטייה ברמות
מגנזיום, מבחינת ההשפעה על תמותה, ומוצא, אולי כצפוי, שגרף התמותה ביחס לרמת
מגנזיום, הוא בעל צורת J  הבלתי סימטרית דהיינו העלייה בסכנת התמותה מתונה יותר בריכוזי מגנזיום
הנמוכים מ-1.69 מיליגרם/ד"ל, בעוד שסכנה זו בולטת יותר בריכוזי מגנזיום שמעל
2.3 מיליגרם/ד"ל. 
בריכוזי מגנזיום בקרב מאושפזים בתחום שבין 1.7-1.9 מיליגרם/ד"ל  הסיכון לתמותה היה הנמוך ביותר. העובדה שלא
הייתה עד כה התעניינות בולטת במשמעות של ריכוזים לא סדירים ברמת מגנזיום בהקשר של
סכנה מוגברת לתמותה, נובעת מכך שהיפו-מגנזמיה היא בדרך כלל שכיחה יותר
מהיפר-מגנזמיה בקרב מאושפזים, וכאמור היפו-מגנזמיה מסוכנת פחות מהיפר-מגנזמיה
במובן של סכנת חיים.
היפו-מגנזמיה הייתה שכיחה יותר בקרב אלה עם היפו-קלצמיה, והקשר הזה נובע כנראה
כתוצאה מדיכוי הפרשת para-thyroid hormone
(על פי Wong וחב' ב-New England Journal of Medicine  משנת 1983, ו-Whang ו-Ryder
ב-JAMA משנת 1990), אך קשר זה גם
מיוחס לפגיעה במטבוליזם של ויטמין D
(על פי Rude וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinologyb&
Metabolism
משנת 1985).

 יש לציין שכבר בשנות ה-80 ותחילת שנות ה-90 התברר הקשר בין היפו-מגנזמיה וסכנת
חיים מוגברת (Ryzen וחב' ב-Critical Care Medicine משנת 1985, ו-Rubeiz וחב' באותו כתב עת משנת 1993). יחד עם זאת,
שוב כדאי להזכיר שהיפר-מגנזמיה מסוכנת משמעותית יותר מהיפו-מגנזמיה בהקשר של סכנת
חיים מוגברת.

הסיבה שבעטיה מדידת רמת מגנזיום אינה נחשבת
בדיקת שגרה בפרופיל הבדיקות הביוכימיות, היא שיש גורמים ערפלנים (confounders) רבים הנלווים לתוצאות חריגות של מגנזיום
באופן המקשה לדעת מה הסיבה ומה המסובב.
לדוגמה, רבים מאלה המגיעים לאשפוז בגיל המבוגר נוטלים תכשירים משַתנים (diuretics) להפחתת לחץ דמם, מה שמפחית בין היתר גם את
רמת מגנזיום בדם (Martin ו-Miligan ב-Archives of Internal Medicine משנת 1987). 
נתון הפוך לקודם, הוא שרבים מהמתאשפזים ביחידות טיפול נמרץ לב מקבלים מינון עודף
של מגנזיום מיד בהגיעם ליחידה זו, באופן שמקשה לפענח את תפקיד מגנזיום
בתוצאות העלולות להיות מסכנות-חיים בהמשך האשפוז.

סיבה נוספת להתייחסות המועטה יחסית של
רופאים לרמות מגנזיום, היא שבדיקה זו כלל אינה מקובלת כבדיקת מעקב במהלך האשפוז
ברוב המקרים, כפי שנהוג לדוגמה במקרים של היפו-נתרמיה או היפו-פוספאטמיה שכן זוכים
למעקב במאושפזים. 
כדאי לציין שמחקרים בשנות ה-80 הראו שמצב של היפו-מגנזמיה בדרך כלל כרוך בעיקר עם
היפו-קלמיה (רמת אשלגן נמוכה), עם היפו-פוספטמיה, היפו-נתרמיה והיפו-קלצמיה. כלומר
כל אחד מהתרחישים המצוינים יכול לרמז לאפשרות של היפו-מגנזמיה (Whang וחב' ב-Archives of Internal Medicine).

אחת השאלות לגבי תוצאות גבוהות או נמוכות
של רמת מגנזיום בדם, היא כמובן: האם יש הסכמה גורפת לגבי תחום הריכוז הנורמאלי של
מגנזיום?
מקובל שתחום זה נע בין 1.6-2.43 מיליגרם/ד"ל, אם כי ביילודים תחום הנורמה
הנמוך הוא 1.5 מיליגרם/ד"ל. כיוון שמגנזיום, בדומה לאשלגן, הוא בעיקר תוך-תאי,
כאשר המגנזיום החוץ-תאי הקשור לחלבונים או שהוא חופשי (מגנזיום יוני, ++Mg), אינו משקף במדויק את מאגרי מגנזיום בגוף.
כיוון שכך, סיבה שכיחה להעלאת רמת מגנזיום בפלזמה נובעת בדרך כלל מהמוליזה של תאים
והפרשת תוכנם לפלזמה. מסיבה זו, יש גופי בריאות מוסמכים, המצדדים במדידת מגנזיום
בכדוריות-דם אדומות אם רוצים לגלות חסר מגנזיום כאשר רמותיו בפלזמה או בנסיוב
נורמאליות, ולדוגמה נביא את התסמונת הקדם-וסתית שיש המייחסים אותה לחסר מגנזיום.
מחקר של Abraham ו-Lubran ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 1981, הראה אמנם
שרמות מגנזיום באריתרוציטים של נשים עם תסמונת זו, נמוכות משמעותית מאלה בנשים ללא
התסמונת, אם כי רמות המגנזיום בנסיוב נמצאו תקינות. בדומה גם Cox וחב' דיווחו ב-Lancet בשנת 1991 רמות נמוכות של מגנזיום
באריתרוציטים של אלה המאובחנים עם תסמונת עייפות כרונית.

אך לפני שנדון במשמעויות הרחבות יותר של
חריגות מגנזיום מתחום הנורמה, הבה נזכיר בקצרה את 2 האיברים המרכזיים האמונים על
שמירת רמתו בגבולות הנורמה. בעוד שבערך 20% מהמגנזיום החוץ-תאי קשור לחלבוני
הפלזמה, רוב המגנזיום התוך-תאי קשור לפוספוליפידים, לנוקלאוטידים, לחומצות
גרעין ולחלבונים. במצב של איזון, 30-40% מהמגנזיום שבמזון שכמותו בדיאטה מאוזנת
20-40 מיליגרם ליום, נספג במעי ומופרשים דרך הכליות (7-14 מיליגרם ליום), כאשר שאר
המגנזיום מופרש בצואה (12-24 מיליגרם) (על פי Houillier ב-Annual Review of Physiology משנת 2014). 

בתנאים של אי-רוויון, מגנזיום נספג על ידי
תאי המעי דרך קולטנים הנמצאים בתעלות והידועים כ-M6 ו-M7
,כפי שהראה Quamme ב-Current Opinion in Gastroenterology משנת 2008.
חלק המעי בו נעשית עיקר הספיגה של מגנזיום הוא המעי הצם-jejunum, וספיגת ++Mg יכולה להיות שונה מזו של ++Ca.
כאשר יש כשל של הכליות נחלשת ספיגת מגנזיום במעי, מה שניתן לתיקון על ידי מתן
ויטמין D (על פי Schmulen וחב' ב-American Journal of Physiology משנת 1980).
הטרנספורט של מגנזיום בכליות אינו רגיש לפעילות ויטמין D, אך הוא עובר גירוי על ידי,7-β estradiol, למרות שהדבר אינו בא
לביטוי בהבדלים בין נשים וגברים ברמות מגנזיום בנסיוב.

מגנזיום שעובר פילטרציה בפקעית הכליה (glomerulus), נספג מחדש באבובית הכליה הקריבנית (proximal tubule), אך רוב הספיגה מחדש מתרחשת דווקא בקטע
המעובה העולה של האבובית המפותלת (convoluted).

ישנם מספר גורמים המשפיעים על הספיגה מחדש של מגנזיום וביניהם ניתן למנות
את EGF או epidermal growth factor, כמו גם מספר פגמים
מיטוכונדריאליים, האחראיים לדוגמה למצבים של היפו-מגנזמיה הנגרמים על ידי תרופות
אחדות (ציספלטין, או אמינו-גליקוזידים (Jahnen-Dechent ו-Ketteler ב-Clinical Kidney Journal משנת 2012). 

בניסוי המתואר כאן על ידי חוקרי  Mayo Clinic,
היפו-מגנזמיה הייתה שכיחה יותר במטופלים עם מחלות המטולוגיות או ממאירות, מה שאולי
משקף בסך הכול את העובדה שמטופלים
אלה נמצאו תחת מעקב ובחינה יותר מוקפדים של רמות מגנזיום, לאור חומרת מחלות אלה
והטיפולים הציטוטוקסיים המקובלים בהן, כולל טיפולים עם מעכבי משאבת המימן. מה
שאולי מפתיע יותר הוא הממצא שדווקא היפר-מגנזמיה נמצאה שכיחה יותר בחולים עם מחלות
קרדיו-וסקולאריות, בפרט לאור דיווחים קודמים של רמות נמוכות של ++Mg הכרוכות עם מחלת-לב, ואירועים
קרדיו-וסקולאריים אחרים, כמו גם עם תמותה גדולה יותר (Adamopolous וחב' ב-International Journal of Cardiology משנת 2009). נראה
שמתגברת המגמה של מתן תוספי מגנזיום למטופלים קשישים יותר הסובלים מטבע הדברים מתפקוד
לקוי של הכליות.

מקרים תסמיניים של היפר-מגנזמיה
נדירים יחסית בשגרה הקלינית, וכאשר נתקלים בהם הם בדרך כלל תוצאה מבליעה של תכשירי
מגנזיום במינון גבוה, או במתן אקסוגני של מגנזיום לחולים עם בעיות כליה, וכן
במתן תכשירים משלשלים עתירי-מגנזיום, כחלק משגרה קדם-ניתוחית או לפני פרוצדורות של
הדמיית מעיים (Topf ו-Murray ב-Reviews of Endocrinologic & Metabolic Disorders משנת 2003). אכן, קבוצת המטופלים
היחידה בה מוצאים בדרך כלל היפר-מגנזמיה, היא זו של מטופלי דיאליזה, וזאת כנראה
כיוון שתוצאה מספיגה תקינה של מזון בחולים אלה המקבלים בנוסף תוספי ויטמין D כמו גם תכשירים מונעי חומציות (antacids) המכילים מגנזיום, וכן תכשירים
קושרי-פוספאט, בהם כמובן לא מתרחשת הפרשה כלייתית של מגנזיום, ובמידה מעטה יותר גם
אוכלוסיית הלוקים במפגעים קרדיו-וסקולאריים המקבלים מגנזיום הנחשב כמשפר את
מצבם.

מעניין לציין שבחולים העוברים דיאליזה,
למרות שגם בהם מוצאים עקומת דמוית-J
דומה בהקשר של תמותה, הסיכון הנמוך ביותר לתמותה הוא בריכוזי מגנזיום בנסיוב של
בערך 2.7 מיליגרם/ד"ל (Sakaguchi
וחב' ב-Kidney
International
משנת 2014), נתון העומד בסתירה לממצאי המחקר של Mayo Clinic על שפל תמותה בריכוזי מגנזיום של
1.7-1.9 מיליגרם/ד"ל.
ממחקר זה של Mayo עולות לפחות 2 שאלות: מה
הסיבה להיווצרות של היפר-מגנזמיה, ומה הסיבה שמצב זה גורם לתוצאות קליניות פחות
טובות? התשובה לשאלה הראשונה קשורה לטיפול יתר במגנזיום או לנטילת תוספי
מגנזיום להימנע מהיפו-מגנזמיה במשתמשים בדיורטיקה, או באלה עם גורמי סיכון
קרדיו-וסקולאריים. אך התשובה לשאלה השנייה פחות ברורה: האם עודף מתון ברמת מגנזיום
אמנם כרוך בסכנה מוגברת לתמותה? 
גם Corbi וחב' במחקרם משנת 2009 ב-Rejuvenation Research מדווחים על תמותה מוגברת
בקשישים עם מחלת לב הנוטלים באופן קבוע תכשירים משלשלים ותכשירי antacud. נראה שהמסקנה העיקרית ממחקרים אלה היא שעל
הרופאים, במיוחד במהלך אשפוזים, לתת יותר דעתם ולמדוד באופן תכוף יותר את
רמות מגנזיום בדם.      

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.