פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
במהלך העשור האחרון, השימוש במעכבי checkpoint חיסוניים ובתרכובות של נוגדנים-תרופות הביא להישרדות ארוכה יותר במקרים של מטופלים עם סרטן שלפוחית שתן גרורתי.
נקדיש מספר שורות לטיפול במעכבי נקודות בקרה, שהוא טיפול אימונותרפי אנטי סרטני, המבוסס על כך שאחד המנגנונים שמאפשרים לגידולים סרטניים להתחמק ממערכת החיסון היא דרך הפעלת נקודות בקרה.
התכשיר הראשון נגד סרטן ממשפחה זו היה ipilimumab, החוסם CTLA-4, שאושר בארצות הברית בשנת 2011.
מעכבי נקודות בקרה נוספים המאושרים כיום מכוונים כנגד PD-1 או כנגד הקולטן שלו PD-L1. חלק מהתרופות ממשפחה זו אושרו לטיפול במלנומה גרורתית, מחלה שלא היה לה טיפול יעיל קודם לכן. על התגליות המדעיות שאפשרו את פיתוח הטיפול במעכבי נקודות בקרה קיבלו ג'יימס אליסון וטסוקו הונג'ו פרס נובל ברפואה בשנת 2018.
תרפיה המבוססת על פלטינום היוותה סטנדרט טיפולי במשך עשרות שנים.
השילוב של enfortumab vedotin (שם מותג Padecev), שהוא צימוד של נוגדן-תרופה, המכוון כנגד nectin-4, ו-pembrolizumab שהוא מעכב של programmed death 1 (להלן PD-1), שיפרו באופן דרמטי את ההישרדות ב-7 עד 10 חודשים, בהשוואה לכימותרפיה על ידי פלטינום (Powles וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2024).
מספר עולה של תרופות פורץ לתחום האונקולוגיה, גם לטיפול בסרטן שלפוחית שתן גרורתית.
Padcev היא כימותרפיה מצומדת (conjugated chemotherapy) המורכבת מנוגדנים כנגד Nectin-4 אשר מצומדים לכימותרפיה דומה למשפחת הטקסנים, Monomethyl aurostatin E (להלן MMAE), המעכבת את המיקרוטובולים (Microtubules) וכך פוגעת בחלוקת התא הבלתי מבוקרת בתהליך הממאיר.
הנוגדן מתחבר לתאים המבטאים את נקטין-4, שהוא חלבון טרנס-ממברנלי המבוטא ביתר על פני תאי סרטן אורותליאלי (Urothelial) בעיקר, אך גם בממאירויות נוספות כדוגמת סרטן שד, רחם, מעי הגס, וושט, כיס מרה, כבד, ריאות, שחלות, לבלב ובלוטת התריס.
עם ההתחברות אל NECTIN-4, הנוגדן המצומד עובר אינטרנליזציה (הפנמה), אל תוך התא ומועבר ל-Lysosome. פירוק קומפלקס זה גורם לשחרור הכימותרפיה בתא וכך מגביר את ריכוז MMAE בתוך התא הסרטני. מחזור התא נעצר ומתרחש apoptosis בתאים אלו הרגישים למנגנון זה.
האינטגרציה של כימותרפיה מבוססת על פלטינום, עם מעכבי checkpoint חיסוני, נבחנה במספר מחקרים הכולל את CheckMate 901, שבו nivolumab, שהוא מעכב של PD-1, פלוס gemcitabine-cisplatin האריכו את ההישרדות בהשוואה לטיפול כימותרפי יחידני, למרות תוצאות שליליות של מחקרים קודמים (IMvigor130 ו-KEYNOTE-361) שכללו את השלד של ציספלטין או של קרבופלטין (van der Heijden וחב' ב- New England Journal of Medicine משנת 2023, Galsky וחב' ב-Lancet משנת 2020, ו-Powles וחב' ב-Lancet Oncology משנת 2021)/ אנליזות של IMvigor130 ושל KEYNOTE-361, והתוצאות של ChrckMate 901, קבעו שציספלטין הוא בן-זוג טוב יותר בהשוואה לקרבופלטין המשולבים עם עיכוב של checkpoint חיסוני.
היישום של התקדמות טיפולים אלה בשלבים המוקדמים של סרטן שלפוחית השתן, הוא פוטנציאל לא רק להאריך את החיים, אלא גם להביא לריפוי של יותר מטופלים.
טיפול כימותרפי הניתן לפני ניתוח (neoadjuvant) עם ציספלטינום, המלווה על ידי מלאה של השלפוחית, משפר את סך ההישרדות והפך לטיפול סטנדרטי במטופלים עם סרטן השלפוחית החודר לשריר. יחד עם זאת, 30-50% מהמטופלים אינם ראויים לטיפול עם ציספלטינום בגלל פגיעה בכליות, ו-50% מהמטופלים נאו-אדג'ובנטית יסבלו מהישנות המחלה, שפירושה מוות.
באופן עדכני יותר, ניסוי CheckMate 274, הראה שתרפיה יחידנית של עיכוב של checkpoint חיסוני, הביאה להישרדות נקייה ממחלה ארוכה יותר, במטופלים בסיכון גבוה של חדירות הסרטן לשריר, שעברו ניתוח (Bajorin וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2021).
Powles וחב' מדווחים כעת ב-New England Journal of Medicine את תוצאות ניסוי NIAGRA ניסוי אקראי ב-phase 3 שהעריך את היעילות של התכשיר הנאו-אדג'ובנטי durvalumab המעכב את programmed death-ligand1 (להלן PD-L1), פלוס gemcitabine-cisplatin, המלווה על ידי ניתוח כריתה רדיקלי של שלפוחית השתן, וטיפול עם durvalumab אחת ל-4 שבועות ב-8 מחזורים, בהשוואה לטיפול נאו-אדג'ובנטי עםgemcitabine-cisplatin המלווה על ידי כריתת השלפוחית בלבד, במטופלים עם סרטן השלפוחית שמדר לשריר.
שני תוצאי שטיפולים הראשיים הם תגובה פתוגנית מוחלטת והישרדות ללא מחלה המוגדרת כמשך הזמן המוגדרת כמשך הזמן מהטיפול להתקדמות המחלה, הישנות המחלה, וניתוח כריתה או מוות מסיבה כלשהי.
מתוך 1,063 מטופלים, יעילות משמעותית של הישרדות לאחר שנתיים ללא מחלה, נמצאה בקבוצת ה-durvalumb בהשוואה לקבוצת הביקורת (67.8% לעומת 59.8%) עם .p<0.001
אחוז המטופלים עם תגובה פתולוגית מוחלטת, לא הייתה שונה משמעותית בשתי הקבוצות הנחקרות.
יחד עם זאת, רה-אנליזה הראתה שהתגובה הפתולוגית מוחלטת של המטופלים בקבוצת durvalumab הייתה באחוז גבוה יותר מאשר בקבוצת הביקורת (37.3% לעומת 27.5%).
בערך, 19% מהמטופלים לקו בפגיעה בתפקוד הכליות (פינוי קראטינין של 40-60 מ"ל/דקה/1.73מ2.
בסך הכול, תוצאות אלו מניסוי NIAGRA מייצגות סטנדרט טיפול חדש לגבי מטופלים עם תהליך סרטן השלפוחית החודר לשריר.
ניסויים בעתיד חייבים להתבצע, כיוון כבר למדנו כל פעם מחדש שטיפול אגרסיבי מדי אינו בהכרח טיפול אידיאלי כיוון שהוא עלול להוליך לתופעות טוקסיות המסכנות את איכות החיים.
למרות שניסוי NIAGRA הוא ניסוי phase 3 הראשון המעמיד על הקצה את הגישה העכשווית הסטנדרטית של טיפול בסרטן השלפוחית החודר לשריר, אין בגישה החדשה כדי לענות לכל הבעיות המתעוררות מטיפול זה. שני ניסויים phase 2 שנועדו להעריך את הטיפול היחידני של מעכבי ה-checkpoint החיסוני, הראו שהתגובה הפתולוגית המוחלטת נמצאה באחוז גבוה של מטופלים (Necchi וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2018, ו-Powles וחב' ב-Nature Medicine משנת 2019).
מחקרים אחרים עשו שימוש בסמנים ביולוגיים אינטגרליים, כגון גנים המתקנים DNA, שיכולים להיות כרוכים עם רגישות גבוהה לציספלטין, שכן הוצע ש-DNA סרטני בצירקולציה עשוי להיות פרוגנוסטי ומנבא את ההישנות של המחלה במטופלים המקבלים טיפול אדג'ובנטי או נאו-אדג'ובנטי (Powles וחב' ב-Nature משנת 2021, Christensen וחב' ב-Journal of Clinical Oncology משנת 2019, ו-Plimack וחב' ב-European Urology משנת 2024).
תוצאות ניסויNIAGRA, מייצגות התקדמות לקראת המטרה של ריפוי יותר מטופלים עם סרטן שלפוחית השתן.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
08/12/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
