פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
לחץ כאן לקריאת חלק א'
אחת הבעיות העקרוניות עם חלק מהתרופות לטיפול ב-SM, היא שהן מחלישות את התגובה החיסונית של הגוף בהיותן מיועדות למעשה להחליש את הפעילות האוטו-אימונית שלו, הפוגעת במיאלין.
כאשר טיפול זה ניתן באופן ממושך, יש החלשה של מערכת החיסון של הגוף, העלול להיות חשוף לדלקות והידבקויות של פתוגנים שונים, כמו גם להיות חשוף יותר לתהליכים ממאירים.
לדוגמה, שתי תרופות לטיפול ב-MS שהוזכרו למעלה, natalizumab ו-mitoxantrone, נכרכו עם תופעות לוואי משמעותיות. הראשונה בין השתיים, היא נוגדן חד-שבטי ממקור אנושי המגיב עם α4β1integrin, שהוא חלבון החיוני לספיחה הבינתאית, הניתן בעירוי תוך ורידי אחת ל-28 יום. הסברה היא שתרופה זו מפחיתה את יכולתם של תאי חיסון דלקתיים להיצמד ולעבור דרך שכבות תאי החיפוי במעי ודרך מחסום דם- מוח (blood brain barrier).
נמצא ש-natalizumab הפחיתה את תדירות ה-relapses ב-68% בהשוואה לפלצבו, תוצאה שמעולם לא הושגה בכל טיפול אחר ב-MS. התרופה הפחיתה את בעיות הראייה מהן סובלים חולי MS, הפחיתה את הדעיכה הקוגניטיבית, ושפרה משמעותית את איכות חיי החולים.
לאחר ש-natalizumab אושרה בשנת 2004 על ידי ה-FDA, היא הוסרה מהמדפים לאחר זמן קצר על ידי היצרנים, אחרי שהחלו מופיעים דיווחים שבמתן תרופה זו כטיפול משולב עם interferon β-1a, התרחשו 3 מקרים של המחלה הנוירולוגית הנדירה PML או progressive multifocal leukoenchephalopathy. התרופה אמנם הוחזרה לשוק ב-2006 תחת מרשם מיוחד, אך אז נרשמו עוד כ-10 מקרי PML כולל פטירות. לאחרונה הותר השימוש ב-natalizumab רק כטיפול יחיד בחולים עם מהלך מהיר ופעיל במיוחד של RRMS, וכאלה שאינם מגיבים היטב לטיפולים אחרים.
התרופה האחרת, mitoxantrone, הגיעה לתחום הטיפולים ב-MS בדרך עקיפה ומעניינת. זו תרופה אנטי-סרטנית במקור ששימשה לטיפול בסוגי סרטן אחדים, ובעיקר בסרטן שד גרורתי, לויקמיה מיאלואידית חריפה (AML) ולימפומה non-Hodgkin)). פעילות תרופה זו על ידי עיכוב של האנזים type II topoisomerase , וכך התרופה פוגעת בסינתזה של DNA, ובתהליכי התיקון של חומצת הגרעין הזו (DNA repair) בתאים סרטניים אך גם בריאים.
בשלב מסוים החלו ניסויים קליניים עםmitoxantrone בחולי MS בצורת ה-SPMS של המחלה. נמצא שהיא אמנם מאיטה את התפתחות המחלה, ומאריכה את משך זמן ה-remission במחלה. יחד עם זאת, תרופה זו מועדת לתופעות לוואי לא קלות, כבחילות, הקאות ואיבוד שיער, אך הדאגה העיקרית היא בהיותה גורמת לנזק רעלני לשריר הלב, ולדיכוי ניכר של מערכת החיסון. הנזק המתבטא בקרדיומיופתיה של שריר הלב, הוא בלתי הפיך, לכן אלה שטופלו בתרופה זו היו אמורים להיות מנוטרים על ידי בדיקות אֶקוֹ תקופתיות. אכן, בגין תופעות לוואי אלה, התרופה ניתנת רק לאלה עם SPMS או לאלה עם RRMS מתקדם.
הדור החדש של חמשת התרופות הפומיות החדשות, ששתיים מהן כבר אושרו, ועוד שלוש ניצבות בפתח, מעורר עניין רב ותקווה בצידו. כל התרופות הללו הן אימונו-מודולטוריות, ויתרונן העיקרי כמובן בהיותן נוחות לשימוש. במיוחד נוחה לשימוש cladribine, שכן בשנה הראשונה הטיפול נמשך שבועיים, וכן טיפול של מספר שבועות קטן בשנה השנייה.
שלושת התרופות הפומיות האחרות העומדות לפני סיום ניסוי פאזהIII שלהם, אף הם בעלות השפעת אימונו-מודולאטורית, ואולי נתעכב קמעה על laquinomide שהינה תרכובת חדשה לשימוש יומי בנטילה דרך הפה, אשר פותחה על ידי .חברת Active Biotech ורשמה אותה תחת שמה של חברת "טבע" בחודש יוני 2004.
בניסוי Phase IIa קודם, שנמשך 24 שבועות בהובלת חברת Active Biotech, הוכח כי Laquinimod במינון 0.3 מ"ג אשר ניתן במינון יומי דרך הפה, הינו בעל יכולת סבילות טובה ואף הפחית את היווצרות הנגעים הפעילים במוחם של חולי טרשת נפוצה בשלב RRMS.
תרופה נוספת הנמצאת בשלב III של הניסויים הקליניים, שמיועדת לחולי MS אם כי במקור יוצרה על ידי Genzyme כתרופה לטיפול בחולי לויקמיה מיאלואידית כרונית (CML), וידועה כ-alemtuzumab. זהו למעשה נוגדן חד שבטי אנושי המכוון כנגד החלבון הממברנאלי CD52, הנמצא על פני לימפוציטים, מונוציטים ודנדריציטים בשלים. אחת לשנה מטפלים בחומר זה בעירוי תוך ורידי, למשך 5 ימים ברציפות. מטרת הטיפול הזה אף היא לנטרל חלק מתאי מערכת החיסון הרלבנטיים להתלקחויות ההתקפים ב-MS, אם כי טיפול זה מעט בעייתי בכך שהוא גורם ב-30% ממטופלי MS שקיבלו אותו לתופעות אוטו-אימוניות שונות, למרות שחלפו חודשים או אף שנים מהטיפול עצמו.
מתקבל הרושם שבעוד שארסנל התרופות לטיפול בפאזת ה-RRMS של המחלה הולך וגדל, יש עדיין מחסור בתרופות יעילות לשלבי ה-SPMS וה-PPMS, כלומר לאותן פאזות במחלה בה יש התפתחות מתמדת בהחמרה בתסמינים.Howard Weiner , מנהל המרכז לטרשת נפוצה ב-Brigham & Women , תוהה "האם נטפל בחולי טרשת נפוצה בשלב ה-RRMS באופו אגרסיבי בתרופות המקובלות כיום, נמנע מהם מלהיכנס לשלבי המחלה הפרוגרסיביים?" וכן שואלWeiner מה המנגנון בחלק מהמטופלים המוביל לשלב ה-PPMS?
כדי לענות על שאלות אלה חייבים להגביר את הבנתנו לגבי מנגנון הטרשת הנפוצה. לדוגמה, למרות שאנו יודעים ש-RRMS נוצר כתוצאה מתהליך דלקתי במוח, יש עדיין ויכוח משמעותי לגבי הדרך הממשית בה מתחילה המחלה. אם נוירולוגים נשאלים מה הסיבה לטרשת נפוצה, הם ודאי יספרו שתאי T מסוג CD4+ המגיבים עם חומר חומי הורסים את המיאלין, ובכך פוגעים באקסונים של תאי העצב, אך למעשה אין הם יודעים אילו תאים אמנם גורמים לנזק, או איזה אנטיגנים על פני המיאלין משמשים אמנם יעד לתקיפה אוטואימונית זו.
הנוירולוג הבריטי Coles מאוניברסיטת קמברידג', סבור שגם אם יש מספר היפותזות להסבר המנגנון הפתולוגי ב-MS, יש גם תיאוריות מיעוט מעניינות. לדוגמה, יש הסבורים ש-MS אינה מחלה אוטואימונית, אלא שהיא מתחילה כתוצאה ממות של תאים אוליגודנדרוציטים, המלווה על ידי תגובה דלקתית משנית. דעה אחרת היא שיש 2 מנגנונים פתולוגיים הפועלים במקביל ואשר התחילו ביחד, כאשר התגובה הראשונה היא התגובה הדלקתית והתגובה הבלתי תלויה שמתחילה במקביל היא זו של ניוון חומר עצבי.
הדעה היותר מקובלת היא ש-MS היא מחלה של מספר פאזות כאשר שלב ה-RRMS נוצרת בעיקר על ידי תהליך דלקת, ואילו שלב ה-SPMS מתלקח על ידי תהליך משני של מוות תאי-עצב שאינו בהכרח שלב אוטו-אימוני. שאלת המפתח היא האם תאי העצב (נוירונים) מתים מהרס המיאלין כתוצאה מתגובה אוטו-אימונית שהחלה כבר שנים קודם לכן, או שתאים אלה מתים כתוצאה מתהליך לא קשור כלל לתגובה אוטו-אימונית.
עד עצם הימים האלה, טוען Coles, יש חוקרים רבים המאמינים במודל של השריית המחלה הידועה כ-EAE אוexperimental autoimmune encephalomyelitis , בחיות מעבדה כמודל של המחלה האנושית של MS. אך אלה המאמינים ברלבנטיות של EAE ל-MS, מודים מראש בכך שהם סבורים ש-MS היא אמנם מחלה אוטואימונית.
אולי הדוגמה האקטואלית ביותר לבעייתיות של האנאלוגיה המיידית בין MS ו-EAE ניתנת להדגמה בכישלון של התרופה Ustekinumab שנמצאה אמנם יעילה בטיפול בפסוריאזיס, אך נכשלה בטיפול בחולי טרשת נפוצה בשלב ה-RRMS, כאשר הטיפולים בתרופה זו הופסקו כבר בשלב phase II של הניסויים הקליניים.
סיפור הכישלון המהדהד הזה מרתק, אולי כיוון שהחברה יצרנית התרופה Centocor מפילדלפיה היא חברה עם הצלחות לא מעטות קודמות בתחום נוגדנים החד-שבטיים ממקור אנושי (humanized monoclonal antibodies).
Ustekinumab היא כאמור נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד תת היחידה החלבונית p40 המהווה מרכיב הן של הציטוקין IL-12 והן של הציטוקין IL-23.
כידוע, IL-12 חיוני לתהליכי ההתמיינות (דיפרנציאציה) של תאי Th1 של מערכת החיסון כמו גם ליצירת אינרפרון-גמא, בעוד ש-IL-23 הוא הכוח המניע של הציטוקין IL-17, הקשור לייצורם של תאי CD4+, המכונים בשל כך גם תאי Th17"".
כיוון שעבודות מוקדמות עם המודל EAE בעכברים כרכו את שני סוגי התאים Th1 ו-CD4+ וכמובן את IL-12 ו-IL-23 בפתוגנזה של EAE, הוחלט לבחון האם ustekinumab תראה יעילות בטיפול בטרשת נפוצה בשלב ה-RRMS.
לצורך אחד הניסויים, גויסו 246 חולי טרשת נפוצה בשלב ה-RRMS, שקיבלו אחד מארבעת השילובים הבאים של ustekinumab אל מתחת לעור: 27 מיליגרם, 90 מיליגרם, 180 מיליגרם 4 פעמים בשבוע, או 90 מיליגרם 8 פעמים בשבוע, וכן נכללה קבוצת פלצבו.
כל המטופלים שגויסו לניסוי זה, חוו 2 אירועי relapse במהלך השנתיים האחרונות, או אירוע אחד במהלך 6 החודשים האחרונים, והם לא טופלו בשום תרופה אחרת לפחות בשלושת החודשים האחרונים. הטיפולים ב-ustekinumab לא הביאו לשום הבדל בממצאים הקליניים בהשוואה למטופלי פלצבו, ואחת המחשבות להסבר הכישלון הטיפולי הזה, היא שתרופה זו אינה חודרת בעד מחסום דם-מוח (blood brain barrier) ולכן אין לה השפעה על מערכת העצבים המרכזית.
טרשת נפוצה, היא לבטח אחת המחלות הנוירולוגיות המשמעותיות ביותר, הן במהלכה הכרוני, הן בתפוצתה שהיא בהחלט לא נדירה, ובסבל המתמשך הפוגע לא רק בחולים עצמם אלא בבני המשפחות המלווים אותם לאורך שנים. הגישות התרופתיות השונות, אמנם לא הולידו עד כאן את הטיפול המנצח, ורק בהבנה מוחלטת של מנגנון המחלה, הבנה שאינה עדיין ברת השגה, נוכל לתפור תרופה משמעותית לטרשת נפוצה.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
