פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
טרשת נפוצה (להלן MS, multiple sclerosis), מהמחלות הנוירולוגיות היותר קשות ומאתגרות בכל הקשור לטיפול בה, במטרה להאט את קצב התקדמות המחלה וההתדרדרות במצבם של החולים.
MS מצטיירת כמחלה רב-שלבית, שמהלכה אינו אחיד, ואין היא מתאפיינת, בניגוד למחלות רבות אחרות, בהחמרה חד-פאזית בתסמיני המחלה. טרשת נפוצה היא מחלה דלקתית כרונית הפוגעת במערכת העצבים המרכזית, שעלולה לגרום לתסמינים שיכולים להיות מגוונים בחולים שונים ולכלול תופעות כגון בעיות בראייה, צפידות שרירים המתקשים לעבור הרפיה, חולשת שרירים, חוסר שיווי משקל, כאבים, עייפות, קֵהוּת או חוסר תחושה בעור (numbness), בעיות שליטה בסוֹגרים, קשיים בדיבור ובבליעה ושינויים רגשיים.
רבים מהמאובחנים עם MS, מאופיינים במופע המחזורי הדו-פאזי הזה הידוע כ-RRMS או relapsing-remitting, בו לאחר שלב ההחמרה בתסמינים (שנהוג לכנות relapse וגם exacerbation), שיכול להימשך ימים, שבועות או אף חודשים, מגיע שלב הרגיעה או הרמיסיה שנמשך חודשים עד שנים, כאשר בו אין החמרה של התסמינים.
רוב האנשים יאובחנו עם MS בשנות העשרים או השלושים לחייהם, כאשר שכיחות המחלה כפולה בנשים מאשר בגברים.
בשלב ב-relapse, חל הרס של המיאלין, המעטפת החלבונית-שומנית העוטפת ומבודדת את האקסונים, אותן שלוחות ארוכות של תאי העצב באזורי החומר הלבן במוח. נזק זה נגרם על ידי תגובה אוטו-אימונית, בה מערכת החיסון פוגעת בשוגג במיאלין, מה שפוגע בהולכה החשמלית של אותות עצביים, ופוגע בתפקוד השרירים המוּנָעים על ידי העצבים הפגועים.
כאשר מסתיים שלב ה-relapse, התהליך הדלקתי שוכך, וסוג מסוים של תאי glia במערכת העצבים המרכזית הידועים כתאים אוליגוֹדֶנדרוֹציטים (oligodendrocytes) מתחילים ליצור מחדש מיאלין, ובכך מתקנים חלק מהנזק שנוצר קודם לכן בשלב הרס המיאלין. תהליך זה של רה-מיאלינציה אחראי לרמיסיה (remission) בתסמינים.
נכון להיום אין עדיין תרופה לטרשת נפוצה, והתרופות הקיימות מיועדות להאט או להאריך את שלבי ה-remission, ולהפחית על ידי כך את מספר אירועי ה-relapse. רוב הטיפולים הללו ניתנים בהזרקות או בעירויים לווריד, וגורמים לתגובות לוואי ולאי-נוחות.
טרשת נפוצה יכולה להופיע ב-4 צורות שונות של מהלך המחלה, כאשר הצורה העיקרית הרלבנטית בכל עת נתונה לכ-55% מכלל המאובחנים עם המחלה היא צורת ה-RRMS או ה-relapsing-remitting multiple sclerosis.
בשלב ה-relapse יופיעו תסמינים חדשים וחמורים יותר, בעוד התסמינים הישנים ילכו ויחמירו. לאחר שלב החמרה קצר יחסית זה, יופיע שלב הרגיעה (remission) בו התסמינים יתייצבו ויתמתנו.
צורה נוספת של טרשת נפוצה ידועה כ-SPMS או secondary progressive multiple sclerosis, המתאפיינת בהתקדמות מתמדת של הנזק הנוירולוגי-קליני, עם או ללא שלבי relapse או שלבי remission מינוריים. אלה המפתחים צורה זו של SPMS , כבר חוו קודם לכן את צורת ה-RRMS, למשך שנים אחדות. אך גם אם חולים אלה עוברים שלבי relapse או remission במקביל להחמרה המתמדת בתסמיני המחלה, יש לשלבי ה-relapse וה-remission נטייה לדעוך עם הזמן.
מרגע ההתחלה של פאזת ה-secondary progressive של המחלה, המגבלות הגופניות והתפקודיות יתקדמו הרבה יותר מהר מאשר קצב ההחמרה שלהן במהלך של צורת ה-RRMS, אם כי בחולים אחדים קצב ההחמרה עשוי להיות די איטי.
למרות העובדה שרוב החולים עם RRMS ייפתחו בהמשך SPMS, רק כרבע מבין החולים עם טרשת נפוצה יגיעו לשלב של כסא גלגלים. אחרי 10 שנים של מחלה, כ-50% מחולי הטרשת עם RRMS ייפתחו SPMS, ואילו לאחר 25 או 30 שנה כ-90% מחולי טרשת שהיו מוגדרים בשלב RRMS יעברו לשלב ה-SPMS. הקצב המואץ של החמרת המחלה בשלב ה-SPMS, נובע מאיבוד מצטבר ניכר של אקסונים תקינים מצופי מיאלין. על פי הערכות אפידמיולוגיות, בכל זמן נתון, כ-30% מהחולים בטרשת נפוצה, שייכים לקטגוריה של SPMS.
צורת-MS הידועה כ-PPMS או primary progressive multiple sclerosis, מתאפיינת דווקא על ידי התקדמות הדרגתית במהלך המחלה, מנקודת ההתחלה שלה, ללא כל שלבי ההחמרות והרגיעות. שלב מוקדם זה של PPMS מתגלה בדרך כלל בסוף שנות ה-30, או בתחילת שנות ה-40 של המאובחנים, כאשר מוקדי הדה-מייאלינציה או הרס המייאלין, מתפתחים דווקא בחומר השדרה ולא במוח, אם התהליך הפתולוגי נודד בהמשך למוח, אך הוא פוגע פחות במוח, בהשוואה לצורות האחרות של MS, אלה המאובחנים עם PPMS עלולים פחות לפתח בעיות קוגניטיביות.
בנוסף, צורת ה-PPMS היא זו שבה קשה ביותר להדגים ב-MRI עם חומר הניגוד גדוליניום, אזורים של הרס מיאלין, מה שנהוג לכנות פלאקים (plaques). צורת PPMS מתגלה ב-10 עד 15% המאובחנים במחלה.
צורה אחרת של MS ידוע כ-PRMS אוmultiple sclerosis progressive relapsing, מאופיינת על ידי התקדמות או מחמרה מתמדת בנזק הנוירולוגי-קליני, כאשר אף היא עוברת שלבים של relapse ורמיסיה. כלומר בצורה זו של המחלה גם בשלבי ה-remission שבין ה-relapses– יש עלייה זוחלת בהחמרת התסמינים צורת ה-PRMS של טרשת נפוצה, פוגעת בכ-5% מכלל החולים במחלה זו, ויש נוירולוגים הסבורים שהיא למעשה ואריאנט של צורת ה-PPMS.
במרוצות השנים שימשו מספר תרופות כטיפול שוטף נגד חזרה של התקפי המחלה. בין השאר ניתנו זריקות תוך- שריריות של interferon-β1a או Avonex אחת לשבוע, שהוכחו כמפחיתות את מספר ההתקפים ומאטות את התקדמות של המחלה.
זריקות תת- עוריות של אינטרפרון בטא 3 (Rebif) פעמיים בשבוע הוכיחו אף הן תוצאות טובות. תרופה נוספת היא interferon-β1b (betaseron) של חברת Bayer, התרופה הישראלית של חברת "טבע" glatiramer acetate הידועה יותר כ-Copaxone הניתנת בהזרקה תת -עורית יומית גם כן הראתה ירידה במספר ההתקפים והאטה את התקדמות המחלה.
הקופקסון היא למעשה פולימר אקראי המורכב מ-4 חומצות אמינו הנמצאות במיאלין בחלבון הידוע כ-MBP או myelin basic protein, והרעיון הוא שתרופה זו משמשת כמולקולת הסחה (decoy), באופן שהנוגדנים העצמיים של הגוף יגיבו עם פולימר זה וכך ינוטרלו, ובכך תהיה פחות תגובה חיסונית עם ה-MBP על פני המיאלין. אך הניסיון מאז שנות ה-90 עם אינטרפרון וקופקסון, הראה שתרופות אלה הן בעלות יעילות חלקית בלבד, בכך שהם אמנם מאטות את התקדמות המחלה בערך ב-30% בלבד.
כאשר מדובר ב-MS מהסוג הפרוגרסיבי והקשה יותר, משתמשים בנוסף גם בתרופות כימותרפיות או כאלה המדכאות תגובה חיסונית כציקלוספורין, מתוטרקסאט, אימוראן וציקלופוספאמיד, בנוגדנים תוך- ורידיים, בהחלפת הפלזמה (פלזמפרזיס), ובהקרנת תאי הדם הלבנים.
שתי תרופות נוספות נכנסו לשימוש לפני שנים אחדות, natalizumab תוצרת Elan/Biogen תחת שם המותג Tysabri, וכן mitoxantrone תוצרת Amgen/Merck Serono תחת השם Novantrone, אך תרופות אלה למעשה הוסרו חלקית מהמדף בשל תופעות לוואי לא רצויות.
בספטמבר 2009 הגישה חברתMerck Serono בקשה לשימוש בתרופה חדשה בשם cladribine, לטיפול בחולים עם RRMS. תרופה אנטי סרטנית זו פועלת בהיותה אנאלוג של נוקלאטוזיד פוריני דומת אדנוזין, מאבני הבניין של חומצת גרעין, ולכן יהיה מעכב יעיל של סינתזת DNA וממילא יהיה יעיל כחומר נוגד תאי סרטן שקצב חלוקת התאים בהם מהירה. אך חומר זה גם מדכא את מערכת החיסון. מעניין שcladribine- נהרס בקלות דווקא בתאים נורמאליים בגוף, אך לא על ידי תאי דם, ויש לו גם השפעות לוואי מעטות יחסית.
באותו חודש דווחה חברת Novartis על תוצאות חיוביות מניסוי בפאזה III מושווה לפלצבו, של תרופה בשם fingolimod (הידועה גם כ-FTY720), גם היא לטיפול באלה עם RRMS. שתי תרופות אלה נועדו לטיפול במתן פומי, ויחד איתן יש עוד 3 תרופות פומיות הנמצאות בשלב III של הערכתן, והן ודאי תצאנה לשוק במהלך שנת 2010. שלושת התרופות הממתינות לסיום פאזה III של הערכתן הן dimethyl fumarate של חברת Biogen Idec, וכן laquinimod של "טבע" ו-teriflunonide תוצרת Sanofi-Aventis.
Fingolimod היא תרופה חדשה המדכאת את מערכת מחיסון וגורמת למעשה למיעוט לימפוציטים בדם (lymphopenia), על ידי שהיא מונעת את היציאה של לימפוציטים מקשרי הלימפה, ןזאת על ידי שהיא משמשת אגוניסט של הקולטן של SIP או sphingosine-1 phosphate.
התרופה fingolimod היא אנאלוג מבני של החומר השומני ספינגוזין, וכיוון שהיא דומה במבנה שלה לספינגוזין, ובתור שכזו היא עוברת זרחון (פוספורוליציה) על ידי האנזים sphingosine kinase-2 בתוך התאים. הקולטן ל-SIP נמצא על פני תאים רבים, כאשר SIP הוא חומר הנמצא בריכוז גבוה יחסית בדם. קישור PIP לקולטן שלו הוא בעל השפעה חשובה על יכולתם של תאי מערכת החיסון כמו תאי T להתנייד כולל יציאתם מבלוטות לימפה או מהתימוס.
המרכז לטרשת נפוצה במרכז הרפואי Brigham & Women's Hospital בבוסטון, כבר מטפל בחולים ב-cladribine וב-fingolimod והתוצאות נראות מעודדות, ויעילותן טובה לפחות כמו זו של האינטרפרונים השונים. בהשוואה "ראש בראש" של fingolimod עם interferon-β1a (avonex) במסגרת הניסוי הקליני TRANSFORMS נמצא ש-fingolimod הפחית את קצב ה-relapses, והפחית יצירת פלאקים חדשים בחומר הלבן, אך לא ברור עדיין אם משמעות הדבר ירידה משמעותית במוגבלוּת והנכוּת שהמחלה גורמת. אכן, השוואת שתי תרופות אלה נמשכה רק 12 חודשים עד כה, וזו נחשבת תקופה קצרה מדי בפרט במחלה בעלת אופי כרוני דוגמת MS, ונצטרך להמתין 2-3 שנים נוספות כדי להיווכח מה ההשפעה ארוכת הטווח של fingolimod. בניסוי קליני אחר הידוע בשם FREEDOMS, שנמשך שנתיים, נמצא שאמנם fingolimod האט את התקדמות המחלה והמוגבלויות הנובעות ממנה, אך זאת בהשוואה לפלצבו. נמשיך ונדון בתרופות לטרשת נפוצה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
