ליתיום – פתרון תרופתי יעיל לטיפול במאניה דפרסיה, אך יש להישמר מתופעות הלוואי שלו, פרק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ליתיום, היא לבטח "תרופה" יוצאת דופן ומיוחדת ביותר, והמרכאות שעיטרנו אותה כתרופה, באות להדגיש שבניגוד לכל מאות ואולי אלפי התרופות המשמשות אותנו בשגרה הרפואית, שחלקן מופקות מחומרי טבע מהחי ומהצומח, וחלקן מסונתזות במעבדה, ליתיום הוא "סתם" יסוד כימי קטן.

אלה מאיתנו ששיננו פעם את המערכה המחזורית של היסודות ע"ש מנדלייב, אולי אף זוכרים את שלושת היסודות הראשונים שלה ברצף: מימן, הליום, ליתיום,……כלומר מספרו האטומי של ליתיום הוא 3, ובניגוד לשני קודמיו מימן והליום שהם גזים, ליתיום הוא היסוד המוצק הקל ביותר, והוא למעשה מתכת אלקלית קלה וכְסוּפה, המתכת הקלה ביותר, שצפיפותו רק כמחצית הגרם לסנטימטר מעוקב, כלומר הוא "קל" פי-2 מהמים.

כיוון שליתיום מגיב בקלות עם אוויר וכמובן עם מים, הוא אינו נמצא בטבע במצב טהור, אם כי בצורת מלח הוא יציב, ושני מלחים כאלה, ליתיום קרבונאט וליתיום ציטראט, משמשים כמייצבי מצב-רוח, בעיקר בטיפול בהפרעת דו-קוטבית (בי-פולארית) המוכרת יותר כמאניה-דפרסיה.

לליתיום אמנם השפעות נוגדות דיכאון, אך כמייצב מצב-רוח, הוא אף יותר יעיל במניעת מצבי מאניה מאשר מצבי דפרסיה, והוא מפחית מחשבות אובדניות במטופלים אלה. במצבי דיכאון בלבד, ליתיום משמש כמגביר השפעתן של תרופות נוגדות דיכאון בטיפול משולב, בעיקר במצבי דיכאון רבא. 

השאלה המרתקת היא כיצד צץ הרעיון שמתכת קלה יכולה להפוך לתרופה כה יעילה ולכאורה שלטת בתחום כה נרחב כמו מחלה דו-קוטבית.

ליתיום שימש במקור כבר בתחילת המאה ה-19 לטיפול דווקא במחלת הפודגרה (הידועה גם כצינית או gout) בה יש הצטברות מרובה של חומצת שתן (uric acid) בדם.

כיוון שבמחלה זו יש נטייה ליצירת אבני כליות המורכבות מגבישי uric acid, וכיוון שליתיום מסוגל להמיס גבישי חומצה זו, שקלו אז לטפל במחלה זו בליתיום, גישה שבדיעבד לא צלחה.

באותה תקופה התעוררו תיאוריות שחומצת שתן בריכוז גבוה עלולה לגרום לדיכאון או למחלה דו-קוטבית, ובשנת 1870 היה זה קארל לאנג מקופנהאגן, הראשון שהחל לטפל בחוליו בליתיום כדי לנטרל את השפעת חומצת השתן.

גישה חלוצית זו שהתבררה בדיעבד כנבונה, הקדימה את דורה, אך בתחילת המאה ה-20, הופסק הטיפול בליתיום במטופלים עם מחלה דו-קוטבית, זאת כיוון שתעשיית התרופות סירבה להשקיע בפיתוח תרופה, שהיא למעשה מלח של יסוד "טבעי" שאין אפשרות לרשום עליו פטנט, "ולעשות ממנו הון". 

חלפה מחצית המאה, וליתיום זכה לעדנה מחודשת כתרופה: בשנת 1949 החל הפסיכיאטר האוסטרלי John Cade להזריק ליתיום למכרסמים מתוך גישה בהחלט הגיונית.

היה ידוע כבר במחצית המאה הקודמת שחומצת שתן (uric acid) היא חומר פסיכואקטיבי, המשפיע על ידי שהוא נקשר לקולטנים לאֲדֶנוֹזין במוח.

Cade החליט לבחון את ההשפעה של הצורה המסיסה ביותר של uric acid, והתברר שזהו דווקא מלח הליתיום של uric acid, או lithium urate. הוא השתמש בזן "עצבני" של חולדות, ונוכח לדעת ש-lithium urate הפך אותן לרגועות יותר.

אך התברר שבחיפוש אחר החולדה מצא Cade את המלוכה: הוא אמנם התכוון במקור להשתמש בליתיום כדי להקל על חדירת uric acid למוחן של החולדות, ואז עלה במוחו הרעיון שהשיפור בהתנהגותן נגרם דווקא בגלל הליתיום.

עד מהרה עבר מטיפול בחולדות לטיפול מרגיע בחוליו האנושיים העולצים המאובחנים עם מאניה דפרסיה כרונית, וההצלחה הייתה מיידית.  

Cadeפרסם ניסויים חלוציים אלה בשנת 1949 ב-Medical Journal of Australia תחת הכותרת:" מלחי ליתיום בטיפול במצבי התרגשות פסיכוטית (psychotic excitement)", ויש רואים במאמר זה מסמך מכונן בתחום הפסיכיאטריה.

אך כמקובל עם הממסד הרפואי הבינלאומי המורכב בעיקרו מאמריקנים ואירופאים, ההתייחסות לנתונים שהציג Cade האוסטרלי לא הייתה אוהדת במיוחד, אך זאת מסיבה אמיתית.

כבר בראשית המאה ה-20, החל מצטבר המידע שעודף נתרן (sodium) עלול להעלות את לחץ הדם, ועלתה אפילו יוזמה להחליף את מלח בישול (NaCl) במלח נטול-נתרן הלא הוא ליתיום כלוריד (LiCl).

אך אז התברר שרעיון עוועים זה גרם למקרי מוות רבים, בגלל מינון יתר או צריכת יתר של מלח הליתיום, שהתברר כקטלני, מה שהפך את הליתיום בארה"ב באותם ימים למוּקצה.

אך אם יש צדק-יוֹפע מייד! אכן, באותן שנים החלו מופיעים פרסומים מדנמרק וגם ממעבדתו של הפסיכיאטר האוסטרלי-אמריקני הנודע Samuel Gershon, שיש יתרונות מיידיים לטיפול בחולים עם הפרעה דו-קוטבית במלחי ליתיום, וה-FDA אכן נתן את אישורו הסופי לטיפול זה ב-1970.

אגב, עוד בשנות ה-70 לאחר שכבר ניתן אישור ה-FDA לטיפול בליתיום, עדיין היו פסיכיאטרים מובילים דוגמת האנגלי סר אוברי לואיס (שמוצאו דווקא מאוסטרליה) שכינה טיפול זה "שטות מסוכנת"!

אך לפני שנדון בליתיום קרבונאט כתרופה, במנגנון פעולתו, וביתרונותיו לצד תופעות הלוואי הבלתי רצויות שלו, כדאי עוד להזכיר מספר נתונים מפתיעים, בכל הקשור לתקוות שתוֹלים בליתיום מהבחינה הפסיכיאטרית.

בשנת 2009 התפרסם ב-British Journal of Psychiatry, מאמר של חוקרים יפאניים שבחנו את הקשר האפשרי בין התאבדויות באוכלוסייה ב-18 ערים ויישובים במחוז Oita ביפאן, לבין הריכוז הטבעי של ליתיום במי השתייה ביישובים אלה. הסתבר, אולי במפתיע, שככל שרמת הליתיום שנמדדה בדגימות מי השתייה ביישובים אלה הייתה גבוהה יותר, כך הייתה נמוכה בהם רמת ההתאבדות. 

כך נמצא שמסיבות של הבדלים במאפיינים הגיאולוגים של מחוז זה, נמצאו הבדלים מרשימים ביותר ברמת הליתיום במי השתייה בהם, כאשר ריכוזי הליתיום נעו בתחום ריכוזים רחב בין 0.7 מיקרוגרם לליטר עד ל-59 מיקרוגרם לליטר.

ובאשר למספר ההתאבדויות, נמצא מתאם הפוך ביחס לריכוז הליתיום, באופן שבישוב עם ריכוז הליתיום הנמוך ביותר נרשמו בשנת 2006 כ-13.0 התאבדויות לאוכלוסיה של 100,000 , בעוד שביישוב עם ריכוזי הליתיום הגבוהים ביותר במי השתייה, נרשמו באותה שנה רק 8.3 התאבדויות לכל 100,000.

רק עוד מחקר אחד באותו נושא התפרסם בשנת 2008 ב-Journal of Clinical Psychiatry, שבחן ריכוזי ליתיום במי השתייה ב-27 מחוזות בטקסס, וחלק אותם ל-3 רמות מבחינת ריכוזי הליתיום: ריכוז גבוה (תחום של 70 עד 160 מיקרוגרם לליטר), ריכוז בינוני (תחום של 13 עד 60 מיקרוגרם לליטר) וריכוז נמוך (תחום של 0-12 מיקרוגרם לליטר). מספר ההתאבדויות הממוצע שנמצא באזורים הטקסניים עם שלושת רמות ליתיום אלה היה: 14.2 לכל 100,000 באזור הליתיום הנמוך, 14.8 התאבדויות לכל 100,000 באזור הליתיום הבינוני, ו-8.7 התאבדויות לכל 100,000 באזור הליתיום הגבוה ביותר.

יש לציין אמנם שמדובר בשני מחקרים בודדים מסוגם שאמנם התפרסמו ממש לאחרונה, אך זה טבען של תגליות רפואיות חשובות, שההודעות הראשונות עליהן בדרך כלל צנועות יחסית והססניות ולעתים קרובות אף לא מתקבלות באהדה.

אם נצא מהנחה שהמדידות המעבדתיות של רמת הליתיום במי השתייה ב-2 פרסומים אלה מדויקים, ואם גם איסוף הנתונים והניתוח הסטטיסטי שלהם ללא דופי, כי אז יש כאן ממצא בעל משמעות בהחלט רבה.

הפסיכיאטר האמריקני הנודע Peter Kramer אף התבטא בנושא בשידור טלוויזיה בספטמבר 2009, וטען שאין לשלול אפשרות של העשרת מי-שתייה בכמויות מבוקרות של ליתיום באופן שעשוי להפחית פעילות אלימה ואובדנית.

גם הביו-אתיקאי Jacob Appel התבטא בנושא תוך שהוא אינו שולל אפשרות של העשרה כזאת באמירה:" אם הוחלט שניתן להפחית את עששת השיניים בהפלרה של מי-שתייה (הוספת פלואוריד), ניתן להעשיר מים אלה בליתיום למטרה לא פחות חשובה".

אך כאן אנו מגיעים לסיפור מפתיע נוסף: כל אחד מאיתנו מכיר את המשקה הקל והמוגז 7 Up, ורבים אף טעמו ממשקה משיב נפש זה.

מסתבר שבשנת 1920, צ'רלס גריג ייסד חברה בסנט לואיס לייצור משקאות קלים, והוא אף מצא נוסחה למשקה קל מסוג lemon-lime בשנת 1928.

המוצר נקרא במקור בשם מורכב מעט-"Lithiated lemon-lime soda", ושמו העיד על תכולתו: הוא הכיל ליתיום ציטראט שכבר אז היה ידוע כמייצב מצבי-רוח, ובפרסומת למשקה קל זה נאמר שהוא מומלץ למצבי חמרמורת או hang over, ושמו הוחלף אז ל-7 Up, והסיבה לכך ממש מפתיעה: הספרה 7 נובעת ממשקלו האטומי של היסוד ליתיום! כלומר, משקה זה בו מככב ליתיום יעורר אותנו! אך האם המשקה 7 Up שאנו לוגמים היום מכיל אף הוא ליתיום?

בשנת 1950 נאסר על יצרנית 7 Up להוסיף ליתיום ציטראט למשקה זה עקב אותן ספקות שהתעוררו לפני מחצית המאה על השפעות לוואי שליליות.

יצוין שמשקאות קלים רבים הכילו פעם מלחי ליתיום ואף היו ידועים בציבור כ-Lithia water. הגרסא המוקדמת של קוקה קולה הייתה ידועה כ-Lithia coke, ואף לוגמי בירה לא קופחו, כאשר חברת בירה ידועה בוויסקונסין שיווקה Luthia Light Beer, אך בשנת 1948 חדלו חברות אלה לכלול ליתיום במשקאות פופולאריים אלה.

ההיבטים הטיפוליים בליתיום בשדה הפסיכיאטריה רחבים וזכו להכרה ולשימוש נרחב, בעיקר בצורת המלח הקרבונאט של ליתיום.

בעבר היה מקובל שטיפול בליתיום אינו ראוי לילדים, אך מחקרים מאוחרים יותר מצביעים על יעילות טיפול זה גם במקרי התחלה מוקדמת יחסית של הפרעה דו-קוטבית בילדים, אפילו בגיל 8 שנים. המינון הנדרש (15-20 מיליגרם לק"ג משקל גוף), מחייב ניטור של רמת ליתיום בדם במהלך הטיפול, כמו גם ניטור של תפקודי הכליות ובלוטת התריס (תירואיד), וכיוון שיש לליתיום השפעה על ויסות הנתרן והמים בגוף, ליתיום עלול לעתים לגרום במינון עודף למצבי התייבשות.

בדרך כלל מינון ליתיום בטיפול נועד להשיג רמות ליתיום בפלסמה בתחום שבין 0.6-1.2 מילימול' לליטר, כאשר נטילת דם לצורך מדידת רמת ליתיום מתבצעת כ-12 שעות מאז הטיפול האחרון בליתיום.

ההתייחסות למינון-יתר (overdose) של ליתיום, היא בדרך כלל בריכוזים שמעל 1.5 מילימול' לליטר, אם כי לאחרונה ניכרת גישה מעט יותר שמרנית, כאשר ההמלצות הן להתייחס כבר לריכוזי ליתיום של  1.2 מילימול' לליטר כאל ריכוז מסוכן.

כאשר ריכוזי ליתיום גבוהים מעל המומלץ, למשך פרק זמן ממושך, הם עלולים להיות מסוכנים ממש, ואף להיות קטלניים, כאשר השפעה רעלנית של ליתיום עלולה לגרום לרעד, לשׂיגָשׂון (ataxia), הפרעות בדיבור והיגוי (דיסארתריה), ריצוּד של אישון העין (ניסטגמוס), פגיעה בכליות ופרכוסים.

ברור שכאשר מופיעים תרחישים אלה המסוכנים בחלקם ועלולים אף להחמיר, יש להפסיק מיד את הטיפול בליתיום, וכמובן למדוד בדחיפות את רמות הליתיום בדם. תופעות לוואי מתונות כבחילה או כאבי-ראש, ניתנות לטיפול בשתיית מים מרובה.  

תופעות רעלנות של ליתיום בדרך כלל מוחמרות במצבי חסר של נתרן. לכן מסוכן ויש להימנע משימוש במקביל בתרופות מְשַתנוֹת כגון תיאזידים המונעות ספיגה מחדש של נתרן באבוביות הדיסטאליות בכליה.

במקרים מתונים, הימנעות ממתן ליתיום והוספת נתרן בשתייה תוך מתן נוזלים, עשויה לבטל תופעות רעילות קלות. בדרך כלל מקובל שרמות ליתיום בפלסמה שמעל 2.5 מילימול' לליטר מסוכנות ביותר, ועלולות לחייב אף טיפול חירום כגון דיאליזה, שהרי ידוע שלעתים חל עיכוב של יום עד יומיים לפני התרחשות ההשפעה הרעילה המרבית.

מנגנון הפעולה של ליתיום כמייצב מצב רוח:

לליתיום השפעות ביוכימיות וביולוגיות רבות מאוד, אף שחלקן מתרחשות רק בריכוזים רעילים. ייאמר מייד, שאפילו כיום כ-50 שנה מאז החלו בטיפול בליתיום בהפרעה דו-קוטבית, מנגנון הפעולה הרלבנטי שלו במוח עדיין אינו מפוענח.

הרעיונות שהובעו במרוצת השנים לנסות להסביר את פעולתו מגוונים, אך אף לא אחד מהם שולט.

כאשר המתח החשמלי על פני קרום התא מגיע לערך סף מסוים, התעלות הבררניות לנתרן נפתחות וזרם של יוני נתרן חיוביים חודר לתוך התא ומגביר את שינוי המתח ממצב של מתח המנוחה (כ- mV70- בתאי עצב מסוימים) לערך רגעי גבוה  (כ- 50mV+).

הדחף העצבי מכונה גם ירייה (firing) בגלל שינויי המתח המהירים המאפיינים אותו. האם ייתכן שליתיום "משחק" פה את תפקיד הנתרן?

ייתכן שליתיום פועל ברמה של חלבוני G, הפועלים בהעברת איתותים בין קולטנים בממברנת התאים לאנזים אדנילט ציקלז, וכך נמנעת יצירה או הצטברות של cAMP.

ליתיום עשוי לדכא במנגנון הידוע כ-down regulatuion את מערכת השליחים המשניים הקשורים בקולטנים הנקשרים ל- cAMP. ליתיום מעכב את הפעילות של אינוזיטול מונופוספטז, מה שגורם לירידה ברמות האינוזיטול, כאשר הפרעה בתפקוד אינוזיטול קשורה למצבי איבוד זיכרון או דיכאון. אך אף על פי ששתי פעילות פוטנציאליות אלה של ליתיום היו במוקד בעבר, אף אחת מהן לא הובילה לפיתוח יעיל של תרופות חדשות.

בשנת 1996 הציעו שני חוקרים מפילדלפיה Klein ו-Melton במאמר נחשב שהופיע בביטאון האקדמיה האמריקנית למדעים (PNAS) מנגנון לפיו ליתיום מעכב פעילות האנזים גליקוגן סינתאז קינאזה או .GSK-3β

משערים שהוויסות של אנזים זה על ידי ליתיום, יכול להשפיע על השעון הביולוגי (circadian rhythm), ואמנם מאמר משנת 2006 ב-Science של Yin וחב', תומך בדעה זו תוך שהוא מציע שעל ידי עיכוב GSK-3β, ליתיום מייצב את החלבון Rev-erbα, שהוא קולטן בגרעין התא, שהשפעתו בתהליכי שיעתוק (transcription), וביונקים מבוטא חלבון זה בעיקר בכבד, בשרירים, ברקמת השומן ובמוח, תוך שהוא משתתף בהתפתחות בוויסות תהליכים מכוונים על ידי השעון הביולוגי (circadian) של רקמות אלה.

כאשר GSK-3β משופעל, נמנע תהליך ההפעלה של תהליכים מכוונים על ידי ה-"master clock" במוח, מה שעלול לפגוע בתהליכים מטבוליים מרכזיים בגוף, כמו תהליכי שינה וטמפרטורת הגוף.

לכן טוענים חוקרים אלה, שדווקא על ידי עיכוב האנזים ,GSK-3β ליתיום עשוי לשחזר תפקודים מרכזיים במוח אם אלה השתבשו באנשים מסוימים.

ואם אין די בשפע ההשערות דלעיל שהועלו במרוצת השנים לגבי דרך פעולת ליתיום במוח, אפשרויות נוספות התפרסמו בשנים האחרונות. בין השאר הובאו נתונים על פעילות ליתיום בעיכוב הקישור של הנוירוטרנסמיטור סרוטונין (5-HT או 5-hydroxytryptamine) לתת הקולטן שלו במוח 5-HT1B, השפעת ליתיום על הקליטה-מחדש (re-uptake) של הנוירוטרנסמיטור גלוטמאט לתוך תאי עצב ושחרורו, וכן על השפעת ליתיום שמביאה לעליה ברמת החלבון bcl-2 הידוע כחלבון שמטרתו למנוע בעד התקדמות תהליך מות התאים המתוכנת-אפופטוזיס, כלומר ככל שרמת bcl-2 במוח הקדמי ובהיפוקאמפוס גבוהה יותר, כך תפחת תמותת תאי המוח באזורים אלה בהשפעת ליתיום, כפי שמצאו חוקרים מדטרויט במאמר משנת 2000.

הניסיון המצטבר במחקר הרפואי לדורותיו מרמז שכנראה רק אחת מכל התיאוריות שלמעלה, רלוונטית למנגנון שבו ליתיום משפיע על מצב הרוח, ואולי אף לא אחת מהן.

נמשיך ונדון בתופעות הלוואי של ליתיום במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע