ליתיום – פתרון תרופתי יעיל לטיפול במאניה דפרסיה, אך יש להישמר מתופעות הלוואי שלו, פרק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחצו כאן

תופעות הלוואי של טיפול בליתיום:

מקובל מניסיון של 50 שנות טיפול בליתיום, שמעבר לשיפור הפסיכיאטרי המושג באלה עם מחלה דו-קוטבית, יש לו לעתים 3 השפעות לא רצויות: תת-פעילות של בלוטת התריס, פגיעה בכליות ועלייה במשקל.

1. השפעות טיפול בליתיום על בלוטת התריס:

פרויקט של מעקב רב שנים ב-UCLA מפרט את התסמינים שניתן לצפות להם בטיפול בליתיום. מדובר בחולשה ועייפות, עצירות, עליה במשקל, עור יבש, אי-סובלנות למצבי קור, החלשות הזיכרון, כושר הריכוז והאטת המחשבה, תחושת דיכאון, ושיבושים במחזור הנשי.

למרות שבאופן מיידי לא ניתן לייחס את כל התופעות שנמנו באופן אוטומטי לשיבוש פעילות בלוטת התריס, אך הם מחייבים לפחות בדיקה לתפקודי בלוטה זו.

מחקרים שונים מצביעים על כך שעד 23% מכלל המטופלים בליתיום עלולים לסבול מהיפו-תירואידיזם כאשר באוכלוסייה הכללית שינה נוטלת ליתיום באופן סדיר, מקובל ב-2.5% עד 10.0% עלולים לסבול מהיפותירואידיזם ללא שימוש בליתיום.

ההסתברות לבעיות בבלוטת התריס הנגרמות בגין טיפול בליתיום, גדלה כאשר מתקיימים התנאים הבאים: לנשים יש הסתברות גבוהה יותר, לאלה שהיו להם רמזים קודמים לפעילות חסר של התירואיד, אלה עם סיפור משפחתי של בלוטת תריס בעייתית, אנשים שמנים, אלה המטופלים במינוני ליתיום גבוהים.

ליתיום משבש את יצירת הורמוני הבלוטה במספר דרכים.

שני מחקרים רחבי היקף הראו שנשים צפויות להיפו-תירואידיזם בשימוש בליתיום פי-5.2 בהשוואה לגברים.

בבלוטת התריס נוצר ההורמון תירוקסין או T4, על ידי תהליך של אנזימטי של יודינציה, בו 4 מולקולות יוד מתחברות ל-4 יחידות של חומצת האמינו טירוזין. בהמשך, אחת מיחידות יוד אלה מוּרחקת ליצירת ההורמון הפעיל T3.

ליתיום מעכב גם את השתחררות T4 מהבלוטה לדם, ואף להסרת היוד להפיכת ההורמון לצורת T3. כך שאם הבעיה היא בעת נטילת ליתיום ומתבטאת בחסר זמני של ההורמון T4, ניתן להשלים אותו בנטילה של טבליות מסחריות של הורמון זה, שהן זולות ואינן מסובכות לשימוש.

אך לדאבונם של חלק מנוטלי ליתיום, נטילת תרופה זו גורמת להם למצב קבוע של תת-פעילות של הבלוטה. אחת הסיבות העלולות לגרום למצב קבוע של היפו-תירואידיזם גם לאחר הפסקת הטיפול בליתיום, היא שאותם מטופלים כבר הכילו בדמם נוגדנים אוטו-אימוניים למרכיבי התירואיד השונים, עוד לפני שהחלו טיפול בליתיום. החוקרים הבריטייםLivingstone  ו-Rampers, מצאו ש-8% מכלל הנשים, ו-3% מכלל הגברים, הם בעלי רקע של אי-סדירות כלשהי של בלוטת התריס.

אלה יהיו גם המטופלים שעלולים להגיע למצב של תת-פעילות "קבועה" של הבלוטה מהפעלת טיפול בליתיום. לכן, חיוני לבצע מדידת של נוגדנים עצמיים אלה לפני תחילת טיפול בליתיום.

האפשרות שתת הפעילות הזמנית שעלולה להיגרם לבלוטת התריס כתוצאה מטיפול בליתיום, מקורה בתגובה אוטו-אימונית של הופעת נוגדנים עצמיים כנגד מרכיבים שונים של בלוטה זו, נשללה באופן מוחלט בעיקר על ידי מחקר רב-מוסדי של המחלקות הפסיכיאטריות בהרווארד, אוניברסיטת קלן בגרמניה, האוניברסיטה החופשית של ברלין, מרכז רפואי קרל גוסטאב בדרזדן, והמרכז הפסיכיאטרי בפוּלֶרטוֹן, קליפורניה, שהתפרסם בשנת 2005 ב-Journal of Psychiatry & Neuroscinces.

חוקרים אלה בחנו 100 מטופלים בליתיום עם תסמונת דו-קוטבית, שטופלו בתרופה משך 6 חודשים לפחות, והשוו אותם ל-100 מטופלים בקבוצת גיל דומה עם תסמונת פסיכיאטרית לא רלוונטית, שאינם מטופלים בליתיום. בכל אלה נמדדו בדם רמות נוגדנים עצמיים כנגד האנזים תירואיד פראוקסידאזה ((TPO, נוגדנים כנגד תירוגלובולין (Tg), ונוגדנים כנגד הקולטנים להורמון TSH.

תוצאות בדיקות אלה שללו חד-משמעית כל אפשרות שהנזק לפעילות בלוטה זו נגרמת מפעילות אוטו-אימונית כלשהי: נוגדנים עצמיים ל-TPO נמצאו ב-7 מטופלי ליתיום, אך גם ב-11 מקבוצת הביקורת, נוגדנים עצמיים לתירוגלובולין נמצאו ב-8 מטופלים בליתיום אך גם ב-15 מקבוצת הביקורת, ונוגדנים עצמיים לקולטן ל-TSH לא נמצאו אף לא באחד מהנבדקים.

2. תופעות לוואי בכליות מטיפול בליתיום:

אחוז משמעותי מצורכי ליתיום לאורך שנים, עלול לחוות ירידה הדרגתית בתפקודי הכליות.

השינויים בכליה שעלולים להתרחש מהשפעה של טיפול מתמשך של שנים אחדות בליתיום מתבטאים בעיקר בשלושה מפגעים:

א. השפעה על יכולת הכליה לרכז שתן, מה שיביא לשתן דליל בריכוזי המלחים בו, ומה שיחייב את הגוף להפריש נפחי שתן גדולים בהרבה על מנת להיפטר מחומרי הפסולת. זהו מצב הידוע כ-distal tubule effect, בו נפגמת חלקית פעולת האבוביות המרוחקות המפותלות. 

על פי Livingstone השפעה שלילית זו על הכליות תבוא לביטוי בערך ב-10% מהמשתמשים בליתיום משך 15 שנים ברציפות, אם כי חוקרים אחרים דוגמת Gitlin טוענים שפרק הזמן הנדרש להביא את הכליות למצב זה הוא 10 שנות ליתיום. חוקרים אחרים אף סבורים שאחוז גבוה יותר של נוטלים כרוניים של ליתיום עלולים לחוש בפגיעה בכליות, עד 50% על פי Gabbuti. הניסון מוכיח שהסיכום בפגיעה כלייתית זו גדל באותם מטופלי ליתיום להם היו אפיזודות חוזרות של "הרעלת ליתיום" דהיינו רמות גבוהות מדי בדם.

דרכים להפחית פגיעה כלייתית זו היא בהקפדה מתמדת על רמות הליתיום הנצרכות, ואף הפסקת השימוש בתרופה ליום או שניים בימים של עליית חום הגוף, או בתקופה של הקאות, או שלשולים, כאשר הגוף "מתייבש" מה שעלול להעלות את רמת הליתיום בדם לרמה מוגברת יתר על המידה. כמובן שמומלץ לצורכי ליתיום לבצע פעם או פעמיים בשנה בדיקות דם במעבדה להערכת תפקוד הכליות.

כן מומלץ למשתמשים בליתיום, לא לצרוך תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות כגוןibuprofen  (אדביל) אוMotrin) nurofen ) יחד עם ליתיום לתקופה ממושכת, שכן תרופות מרגיעות אלה גורמות לליתיום לשהות פרק זמן ממושך יותר בכליות. עצה נוספת, היא ליטול ליתיום פעם אחת ביום בלבד, ולא פעמיים, כיוון שנטילה כפולה אינה יעילה יותר מנטילה בודדת, וסכנת מינון היתר פוחתת כמובן.

ב. חַמֶצֶת אבוביות הכליה (renal tubular acidosis)-תופעה ששכיחותה נמוכה מאוד, אם כי בפירוש מוצאים מדי פעם מקרנה של צרכן ליתיום ותיק (מעל 10 שנות צריכה) המגיע למפגע הכלייתי האמור.

כאשר אבוביות הכליה אינן מסלקות חומצה מהדם באופן המקובל, על מנת להפרישה בשתן. הפרשה בלתי מספקת של חומצה לשתן על ידי הכליות, מביאה להצטברות שלה בדם, מצב של חמצת מטבולית, שעלול לגרום לרמות נמוכות מדי של אשלגן (K+) בדם, משקעי סידן בכליות, נטייה להתייבשות (דהידרציה), וכן מצב של פריכות העצמות (התרככות והתעקמות העצם).

זוהי בפירוש לא תופעת לוואי שכיחה של טיפול בליתיום, ורבים מהפסיכיאטרים אולי אף לא נתקלו בה במהלך שנות טיפול רבות, ואף על פי כן היא מתוארת בספרות, וטוב לדעת שגם היא יכולה להתרחש.

ג. שינויים באינטֶרסְטיציוּם של הכליה : בביופסיה של כליה נורמלית האבוביות נושקות זו לזו וביניהן נמצא אזור צר של אינטרסטיציום או רקמת ביניים המכילה קולגן, פרוטאוגליקָן, נוזל ותאים כגון פיברובלסטים, מאקרופאגים ופריציטים. באינטרסטיציום צפים המומסים השונים אשר נספגים מהאבוביות או מופרשים אליהן, ודרכו עוברים חומרי מזון וחמצן לתאי האבוביות.

כאשר יש פגם באינטרסטיציום, תפקוד האבוביות נפגע – הן משום שקיימת בעיה בספיגה ובהפרשה של חומרים והן משום שקיימת פגיעה בהזנה ובאספקת החמצן לתאים. בגלל הקשר בין האבוביות (tubules) לבין האינטרסטיציום, מחלות שפוגעות באינטרסטיציום מכונות "מחלות טובולו-אינטרסטיציאליות".

טיפול בליתיום עלול לעתים נדירות לגרום ל-nephrogenic DI או דיאבטס אינסיפידוס נפרוגני, מצב שנמשך במקרים רבים גם לאחר הפסקת הטיפול.

הפרעה זו בה הכליות מייצרות כמות גדולה של שתן דליל כיוון שהן אינן מגיבות ל-DHA שהוא ההורמון הנוגד-השתנה, ואינן מסוגלות לרכז שתן.

בנוסף, יכול להתפתח מצב של חמצת אבוביות הכליה- RTA type 1, ולעיתים מתפתחת תסמונת נפרוטית (כמו Minimal change disease) עם היפרקלצמיה ומצב של cTIN או Chronic tubulointerstitial nephritis.

זהו מצב שבו קיימת פגיעה בכל מרכיבי הכליה שהיא אינה הפיכה – היא מאופיינת בפיברוזיס של האינטרסטיציום, אטרופיה של האבוביות כתוצאה מחוסר אספקת חמצן ויצירה של גלילים, אבדן כלי דם באינטרסטיציום ובצורה משנית גלומרולו-סקלרוזיס (בעיקר כתוצאה מפגיעה בכלי הדם אשר חונקת את זרימת הדם לגלומרולים).

התהליך הזה מוביל בסופו של דבר ל-end stage renal disease אשר ניתן לפתור בהשתלה או בדיאליזה. על מנת למנוע הרעלה, חשוב לעקוב אחת רמות ליתיום בדם ולהפסיק את הטיפול עם הופעת פרוטאינוריה (הופעת nephrogenic DI כשלעצמה אינה מהווה מניעה להמשך הטיפול בליתיום). כאמור, פגיעות כלייתיות אלה אינם מתרחשות לעתים מזומנות בטיפול בליתיום, אך אינן להוציאן מכלל אפשרות.

 3. טיפול בליתיום ועלייה במשקל:

בניגוד להתרחשות הלא-שכיחה של פגיעה כלייתית מטיפול בליתיום, תופעת הלוואי הלא רצויה של עלייה משמעותית במשקל משימוש מתמשך בליתיום היא תרחיש מקובל.

לגבי שכיחות התרחשות זו נעשו מספר מחקרים במספר מוגבל יחסית של משתתפים בהם הטיפול התרופתי היחיד היה ליתיום לעומת נוטלי פלצבו.

יש לקחת בחשבון שבאחוז גבוה מהקרים אלה הצורכים ליתיום, נוטלים במקביל לפחות תרופה נוספת בתחום "מצב הרוח" לדוגמה תרופה נגד דיכאון, ותרופות אלה גם כן משפיעות להעלאת המשקל.

באותם ניסויים בהם הוחל טיפול בליתיום נמצא שכמחצית המטופלים עלו במשקלם בממוצע ב-4.5 ק"ג במהלך השנה הראשונה לטיפול, בהשוואה לעלייה דומה רק ב-9% ממטופלי במקרה של פלצבו. Vendsborg  וקבוצתו דיווחו על כך שבסקר של ניסוי "פתוח" ללא קבוצת בקורת, בו עקבו אחר מטופלי ליתיום במרפאתם, נמצא שהעלייה במשקל במהלך הטיפול (2 עד 10 שנים) הייתה של למעלה מ-9 ק"ג ב-45 מתוך 70 מטופלים (65%). בהחלט אחוז ניכר.

מחקרים שונים מצביעים על כך שנשים מטופלות בליתיום נוטות להעלות במשקלן יותר מאשר גברים במהלך שנת הטיפול הראשונה, כאשר היחס הוא 47% בקרב נשים ורק 18% בקרב גברים.

הסיבות אחדות לעלייה במשקל בטיפול בליתיום: ראשית, יש לזכור שליתיום נכרך בהיפו-תירואידיזם וזו כשלעצמה סיבה לעלייה במשקל. כך שניטור פעילות בלוטת התריס וטיפול מתאים עשויים לסייע בתחום המשקל העודף. שנית, טיפול בליתיום גורם לתחושת צמא, וכאן העצה לא לרוות את צימאונכם במשקאות ממותקים אלא במים צלולים, ובכך לחסוך את תוספת הקלוריות המיותרת.

בתחילת הטיפול צפויה עליה במשקל כיוון שליתיום פועל כמו נתרן: הוא מצמיא במיוחד, ואלה המתחילים לצרוך ליתיום, נגררים בשבועות הראשונים לצריכת משקאות ומים, שפירושם השמנה מיידית, שתלך עם הזמן ותדעך, בסעיף זה.

הנה כי כן, ליתיום "התרופה הפרימיטיבית" שאינה אלה מולקולה קטנה של מתכת קלה, ויעילותה רבה ומוכחת כבר מחצית המאה כפיתרון יעיל לתסמונת דו-קוטבית. ובאשר לתופעות הלוואי, הם בהחלט יכולות להיות מוגדרות כ"נסבלות", בתנאי שצורכי הליתיום ינטרו באופן סדיר את תפקודי בלוטת התריס והכליות, אך גם לתת הפעילות של הבלוטה הנכרכת עם פעולת ליתיום, יש טיפול יעיל. הנזק לכליות נדיר, והוספת קילוגרמים אחדים למשקל…אינה סוף העולם.