פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
ליתיום נחשב לתרופה סטנדרטית בהתנהלות עם תסמונת דו-קוטבית (bipolar disorder) (להלן BD) (ללYatham וחב' ב-International Society for Bipolar Disorders משנת 2018).
ליתיום משמש גם כחלופה יעילה לטיפול בדיכאון עיקש וכתכשיר אנטי-אובדני (Ercis וחב' ב-J Clin Psychiatry משנת 2023).
למרות העליונות המובהקת של ליתיום במניעת אפיזודות של מניה ודיכאון, בהשוואה למייצבי מצבי רוח ותכשירים אנטי-פסיכוטיים אחרים (Kessing וחב' ב-Bipolar Disorders משנת 2018), ליתיום ממשיך להיות טיפול מופחת בארה"ב בגלל נתונים מדאיגים של גרימת מחלת כליות כרונית (להלן CKD).
למרות זאת, לא כל אחד המטופל עם ליתיום מפתח CKD (ללSchoretsanitis וחב' ב-Bipolar Disorders משנת 2022). מחקרים אחדים דנים בשאלה כיצד למנוע CKD לאחר טיפול ממושך עם ליתיום (Grünfeld ו-Rossier ב-Nature Review Nephrology משנת 2009, ו-Davis וחב' ב-BMC Nephrology משנת 2018).
CKD מוגדרת באופן מקובל כהפחתה בקצב הסינון הגלומרולרי (GFR) או בהופעת פרוטאינוריה.
ההערכה של GFR מחושבת על ידי רמות קראטינין בנסיוב, כאשר קראטינין הוא תוצר של מטבוליזם של חלבון השריר, המופרש בשתן באופן שאינו משתנה בכליות, ויכול להימדד בקלות בנסיוב ובפלזמה (Graves ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2008).
CKD מאופיין על ידי קטגוריה של 6 שלבים המבוססים על ידי GFR בהתאם למחלת הכליות: GFR של פחות מ-60 מ"ל/דקה/1.73מ2, הנמשך למעלה מ-3 חודשים מביא לאבחון של CKD stage 3 או גבוה מזה אפילו בהיעדר סמנים אחרים של נזק כלייתי כגון אלבומינוריה, שעלול להוביל לאבחון שגוי במספר מקרים (Moynihan וחב' ב-BMJ משנת 2013).
אבחון שגוי עלול להופיע ב-30% של מטופלים קשישים עם CKD stage 3 ואף באנשים צעירים יותר ללא סימנים מובהקים של נזק כלייתי ואפילו באלה עם ערכי GFR הגבוהים מערך הסף המקובל. מספר גורמי סיכון תורמים להתפתחות של CKD, הכוללים גורמים גנטיים וסביבתיים, כגון מספר נמוך של נפרונים בלידה, אנומליות מורשות של מערכת השתן, חשיפה לתרופות נפרו-טוקסיות, זיהומים או מצבים סיסטמיים כגון עישון, הזדקנות, obesity, סוכרת או לחץ-דם גבוה (Romagnani וחב' ב-Nature Review of Disease Primers משנת 2017) .
ליתיום נחשב לאחד הגורמים הפוטנציאליים התורמים לנפרופתיה ולשינויים מבניים בכליות. יחד עם זאת, הראיות להשפעתו על CKD מעורבות (Pahwa וחב' ב-Bipolar Disorders משנת 2021, Kessing וחב' ב-JAMA Psychiatry משנת 2015, Rej וחב' ב-Journal of Psychiatry משנת 2017, Bosi וחב' ב- JAMA Netw Open משנת 2019, ו-Fransson וחב' ב-Nature Psychiatry משנת 2022).
השפעת ליתיום על תפקוד הכליה מדווחת שבערך רבע מהמטופלים עם תכשיר זה לזמן ארוך, עלולים לסבול מפגיעה בתפקוד הכליה, דהיינו GFR נמוך מ-60 מ"ל/דקה/1.73מ2.
מחקרים פרוספקטיביים מוקדמים, נכשלו למצוא פגיעה בתפקוד הכלייתי כתוצאה מצריכת ליתיום (Schou ו-Vestergaard ב-Acta Psychiatrica Scandinavica משנת 1988, Povlsen וחב' באותו כתב עת משנת 1992, ו-Hetmar וחב' ב-British Journal of Psychiatry משנת 1991).
בנוסף, תסמיני דיכאון המופיעים במהלך BD עלולים להוביל לירידה ב-GFR (ללKop וחב' ב-Clinical Journal of the American Society of Nephrology משנת 2011).
גורמי סיכון נוספים לאי-תפקוד כלייתי עלולים להיות קשורים לטיפול עם ליתיום, כגון angiotensin-converting enzyme inhibitor, angiotensin II receptor blocker, ו-nonsteroidal anti inflammatory drugs.
יתרה מכך, GFR יכול לנוע בהתאם לרמות קראטינין בנסיוב, והוא מושפע על ידי סטאטוס ההידרציה, על ידי דיאטה, על ידי מסת השריר ועל ידי תרופות פופולריות המשמשות לטיפולים.
שילוב של GFR מחושב על ידי רמות קראטינין ועל ידי סמנים ביולוגיים אחרים כגון cystatin C, עשויים לספק הערכה מדויקת יותר לתפקוד הכליה באוכלוסיית מטופלים זו. השוואה של צורכי ליתיום לאלה באוכלוסייה הצורכים תכשירים לא-פסיכיאטריים, מתעלמת מההשפעה הפוטנציאלית של תחלואות נוספות של חולים עם BD והשפעת תכשירים אחרים.
Treatment-related and individual risk factors for lithium-associated chronic kidney disease. ACEi, angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker; Li+, lithium; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug.
ראוי לציין שמייצבי מצבי רוח אחרים כגון valproate או carbamazepine, וכן טיפולים אנטי-פסיכוטיים, נכרכו אף הם עם CKD בחולים עם BP (Damba וחב' ב-CNS Drugs משנת 2022).
יחד עם זאת, יש נטייה לייחס פגיעה כלייתית לצריכת ליתיום, גם כאשר נעשה שימוש מקביל בתכשירים האחרים. לדוגמה מחקר בדנמרק גילה ש-CKD נגרם לא רק על ידי ליתיום אלא ם על ידי מונעי פירכוסים במטופלים עם BD.
השימוש עם נוגדי פירכוסים נמצא מגביר את הסיכון של ESKD שהוא אף גדול יותר מזה של ליתיום. בנוסף, מחקר עדכני בשטוקהולם, מצא שרמות גבוהות של ליתיום (מעל 0.8 מילימול/ליטר) היו כרוכות בסיכון מוגבר של פגיעה כלייתית חריפה.
יחד עם זאת, הסיכון האבסולוטי לתקופה של 10 שנים, נקבע נמוך ודומה לזה של valproate המשמש לעתים קרובות לטיפול במניה.
למרות שלא נוסו באופן ספציפי בחולים עם BP, מספר מחקרים במבוגרים בגיל מתקדם עם סכיזופרניה הראו פגיעה כלייתית בטיפול עם תכשירים אנטי-פסיכוטיים.
קיימת הבנה מוגבלת באשר לדרך בה ליתיום עלול לגרום לנפרו-פתולוגיה. רוב המחקרים התמקדו בתפלת שתן נפרוגנית ולא ב-CKD (Rei וחב' ב-International Ourology Nephrology משנת 2016). תפלת שתן מרכזית (diabetes insipidus)) היא תסמונת המתבטאת ברמות הפרשה פחותות של ההורמון ואזופרסין (ADH).
תפלת השתן היא סיבוך מוכר של טיפול עם ליתיום, ועלול לגרום ל-CKD הכרוך בטיפול עם ליתיום. Amiloride, תרופה המשמשת לטיפול בתפלת שתן מושרית על ידי ליתיום, הראתה תוצאות מבטיחות בטיפול בפיברוזיס כרונית של המעיים, במודלים בחיות (Kalita-De Croft וחב' ב-Nephrology משנת 2018).
נמשיך ונדון במחלת כליות מושרית על ידי ליתיום במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
19/01/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
